Dolutegravir Impact op resterende replicatie (DIORR)

ART onderdrukt effectief HIV-1-viremie, maar bij de meeste patiënten herstelt het virus zich binnen 2-3 weken na het stoppen van ART. ART kan hiv niet genezen vanwege de persistentie van het virus als langlevende latent geïnfecteerde cellen, resterende virusreplicatie en anatomische reservoirs. Inzicht in de bijdrage van resterende virusreplicatie aan viruspersistentie op ART is belangrijk omdat ten eerste geen enkele interventie gericht op het elimineren van latentie effectief zal zijn in de aanwezigheid van resterende virusreplicatie; ten tweede kan resterende virusreplicatie bijdragen aan aanhoudende immuunactivatie die in verband is gebracht met sterfte door alle oorzaken.

Talrijke onderzoeken hebben aangetoond dat het intensiveren van een onderdrukkend ART-regime met een aanvullend antiretroviraal geneesmiddel de frequentie van latent geïnfecteerde cellen of lage viremie niet verandert. In studies die ART hebben geïntensiveerd met de integraseremmer raltegravir, werd echter een toename van gecirculariseerde HIV-episomen met 2 kopieën van de virale long terminal repeat (2-LTR) cirkels binnen 2 weken na intensivering waargenomen bij ~ 30% van de studiedeelnemers . 2-LTR-cirkels hebben een korte halfwaardetijd, wat zou kunnen verklaren waarom een ​​toename van 2-LTR-cirkels alleen werd waargenomen in onderzoeken waarin 2-LTR-cirkels werden gemeten binnen 2 weken na intensivering van raltegravir. In deze twee gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken nam het niveau van 2-LTR-cirkels tijdelijk toe bij patiënten die gerandomiseerd waren naar intensivering met raltegravir in vergelijking met placebo en dit effect was meer uitgesproken bij proefpersonen die een proteaseremmer (PI)-bevattend ART-regime kregen. Andere onderzoeken hebben geen toename van 2-LTR-cirkels aangetoond na intensivering van raltegravir, maar dit is waarschijnlijk omdat de bemonstering meer dan 2 weken duurde.

Een mogelijke verklaring voor het extra effect dat wordt waargenomen bij intensivering van raltegravir, is de uitgebreide penetratie van deze verbinding in het gastro-intestinale (GI) weefsel waar het concentraties bereikt die 39 tot 650 maal hoger zijn dan die in plasma.

Tot op heden is raltegravir de enige integraseremmer die is onderzocht in ART-intensiveringsonderzoeken. Dolutegravir (DTG) is een onlangs goedgekeurde eenmaal daagse integraseremmer die niet inferieur is aan raltegravir en met een vergelijkbaar veiligheidsprofiel, maar DTG-spiegels in GI-weefsel zijn slechts 17% van die in plasma. DTG is niet onderzocht in intensiveringsstudies, dus of het toevoegen van dolutegravir aan een onderdrukkend ART-regime de resterende replicatie kan remmen, is momenteel niet bekend.

Er zijn dus verschillende onopgeloste problemen met betrekking tot resterende virale replicatie in de aanwezigheid van ART en het potentiële voordeel van integraseremmers in deze context: hoe vaak komt dit fenomeen voor en komt het vaker voor bij patiënten die een PI-bevattend regime krijgen? Gezien het feit dat raltegravir bij ongeveer 30% van de HIV-geïnfecteerde patiënten die ART gebruiken, een invloed lijkt te hebben op de resterende replicatie, wanneer het vroeg na intensivering wordt beoordeeld, wat is dan het effect van DTG in deze setting? Wat is ten slotte de dynamiek van 2-LTR-waarden in het bloed in de vroege fasen na intensivering met een integraseremmer? Om die vragen te beantwoorden, hebben de onderzoekers een gerandomiseerde, gecontroleerde studie ontworpen om de impact van intensivering met DTG of placebo bij HIV-geïnfecteerde patiënten op onderdrukkende ART te vergelijken. In deze studie zullen de onderzoekers de effecten van dolutegravir-intensificatie op 2-LTR-spiegels in circulerende CD4+ T-cellen nauwkeurig omschrijven.

Studiedeelnemers zullen maximaal 133 dagen in de studie zijn. De deelnameduur wordt berekend vanaf het eerste screeningsbezoek tot het laatste studiebezoek (bezoek 9), dus in totaal 9 bezoeken.