Dolutegravirs indvirkning på resterende replikation (DIORR)

ART undertrykker effektivt HIV-1-viræmi, men hos de fleste patienter vender virus tilbage inden for 2-3 uger efter standsning af ART. ART er ude af stand til at helbrede HIV på grund af persistensen af ​​virus som langlivede latent inficerede celler, resterende virusreplikation og anatomiske reservoirer. Det er vigtigt at forstå bidraget af resterende virusreplikation til viruspersistens på ART, fordi for det første vil ingen indgreb, der sigter på at eliminere latens, være effektive i nærvær af resterende virusreplikation; for det andet kan resterende virusreplikation bidrage til vedvarende immunaktivering, som har været forbundet med dødelighed af alle årsager.

Talrige undersøgelser har vist, at intensivering af et suppressivt ART-regime med et yderligere antiretroviralt lægemiddel ikke ændrer hyppigheden af ​​latent inficerede celler eller lav-niveau viræmi. I undersøgelser, der har intensiveret ART med integrasehæmmeren raltegravir, blev der dog observeret en stigning i cirkulariserede HIV-episomer indeholdende 2 kopier af de virale long terminal repeat (2-LTR) cirkler inden for 2 uger efter intensivering hos ~30 % af studiedeltagerne . 2-LTR-cirkler har en kort halveringstid, hvilket kan forklare, hvorfor en stigning i 2-LTR-cirkler kun blev observeret i undersøgelser, der målte 2-LTR-cirkler inden for 2 uger efter intensivering af raltegravir. I disse to randomiserede kontrollerede forsøg steg niveauet af 2-LTR-cirkler forbigående hos patienter randomiseret til intensivering med raltegravir sammenlignet med placebo, og denne effekt var mere udtalt hos forsøgspersoner, der fik en proteasehæmmer (PI)-holdig ART-kur. Andre undersøgelser har ikke kunnet påvise en stigning i 2-LTR-cirkler efter intensivering af raltegravir, men dette er sandsynligvis fordi prøvetagningen blev forsinket ud over 2 uger.

En mulig forklaring på den yderligere effekt, der observeres ved intensivering af raltegravir, er den omfattende penetration af denne forbindelse i gastrointestinalt (GI) væv, hvor det når koncentrationer 39- til 650 gange højere end i plasma.

Til dato er raltegravir den eneste integrasehæmmer, der er blevet undersøgt i ART intensiveringsforsøg. Dolutegravir (DTG) er en nyligt licenseret integrasehæmmer én gang dagligt, som ikke er ringere end raltegravir og med en lignende sikkerhedsprofil, dog er DTG-niveauer i mave-tarm-væv kun 17 % af niveauet i plasma. DTG er ikke blevet undersøgt i intensiveringsstudier, så det vides på nuværende tidspunkt, om tilføjelse af dolutegravir til et suppressivt ART-regime er i stand til at hæmme resterende replikation.

Der er således flere uløste problemer relateret til resterende viral replikation i nærvær af ART og den potentielle fordel ved integrasehæmmere i denne sammenhæng: Hvor hyppigt er dette fænomen, og forekommer det hyppigere hos patienter, der får et regimen indeholdende PI? I betragtning af at raltegravir ser ud til at påvirke resterende replikation hos ca. 30 % af HIV-inficerede patienter på ART, når det vurderes tidligt efter intensivering, hvad er effekten af ​​DTG i denne indstilling? Endelig, hvad er dynamikken i 2-LTR-niveauer i blod i de tidlige faser efter intensivering med en integrasehæmmer? For at løse disse spørgsmål har efterforskerne designet en randomiseret, kontrolleret undersøgelse for at sammenligne virkningen af ​​intensivering med DTG eller placebo hos HIV-inficerede patienter på suppressiv ART. I denne undersøgelse vil efterforskerne nøje definere virkningerne af dolutegravir-intensivering på 2-LTR-niveauer i cirkulerende CD4+ T-celler.

Studiedeltagere vil være i undersøgelsen i op til 133 dage. Varigheden af ​​deltagelse regnes fra det indledende screeningsbesøg til det sidste studiebesøg (besøg 9), med 9 besøg i alt.