Impacto de dolutegravir en la replicación residual (DIORR)

El TAR suprime eficazmente la viremia del VIH-1, pero en la mayoría de los pacientes, el virus se recupera dentro de las 2 o 3 semanas posteriores a la suspensión del TAR. El TAR no puede curar el VIH debido a la persistencia del virus como células infectadas de forma latente de larga duración, la replicación residual del virus y los reservorios anatómicos. Comprender la contribución de la replicación residual del virus a la persistencia del virus en TAR es importante porque, en primer lugar, ninguna intervención destinada a eliminar la latencia será eficaz en presencia de replicación residual del virus; en segundo lugar, la replicación residual del virus puede contribuir a la activación inmunitaria persistente que se ha asociado con la mortalidad por todas las causas.

Numerosos estudios han demostrado que la intensificación de un régimen de TAR supresor con un fármaco antirretroviral adicional no altera la frecuencia de células con infección latente o viremia de bajo nivel. Sin embargo, en estudios que han intensificado el TAR con el inhibidor de la integrasa raltegravir, se observó un aumento en los episomas de VIH circularizados que contenían 2 copias de los círculos virales de repetición terminal larga (2-LTR) dentro de las 2 semanas de intensificación, en ~30 % de los participantes del estudio . Los círculos de 2-LTR tienen una vida media corta, lo que puede explicar por qué solo se observó un aumento en los círculos de 2-LTR en estudios que midieron los círculos de 2-LTR dentro de las 2 semanas posteriores a la intensificación de raltegravir. En estos dos ensayos controlados aleatorizados, el nivel de círculos de 2-LTR aumentó transitoriamente en pacientes aleatorizados a intensificación con raltegravir en comparación con placebo y este efecto fue más pronunciado en sujetos que recibieron un régimen de TAR que contenía un inhibidor de la proteasa (IP). Otros estudios no han podido demostrar un aumento en los círculos de 2-LTR después de la intensificación de raltegravir, pero es probable que esto se deba a que el muestreo se retrasó más de 2 semanas.

Una posible explicación del efecto adicional observado con la intensificación de raltegravir es la amplia penetración de este compuesto en el tejido gastrointestinal (GI), donde alcanza concentraciones entre 39 y 650 veces superiores a las del plasma.

Hasta la fecha, raltegravir es el único inhibidor de la integrasa que se ha investigado en ensayos de intensificación del TAR. Dolutegravir (DTG) es un inhibidor de la integrasa que se administra una vez al día con licencia reciente que no es inferior a raltegravir y tiene un perfil de seguridad similar; sin embargo, los niveles de DTG en el tejido GI son solo el 17 % de los del plasma. DTG no se ha investigado en estudios de intensificación, por lo que actualmente se desconoce si agregar dolutegravir a un régimen de TAR supresor es capaz de inhibir la replicación residual.

Por lo tanto, existen varias cuestiones no resueltas relacionadas con la replicación viral residual en presencia de TAR y el beneficio potencial de los inhibidores de la integrasa en este contexto: ¿Qué tan frecuente es este fenómeno y ocurre con mayor frecuencia en pacientes que reciben un régimen que contiene IP? Dado que raltegravir parece afectar la replicación residual en aproximadamente el 30 % de los pacientes infectados por el VIH que reciben TAR cuando se evalúa poco después de la intensificación, ¿cuál es el efecto de DTG en este contexto? Finalmente, ¿cuál es la dinámica de los niveles de 2-LTR en sangre en las primeras fases después de la intensificación con un inhibidor de la integrasa? Para abordar esas preguntas, los investigadores diseñaron un estudio aleatorizado y controlado para comparar el impacto de la intensificación con DTG o placebo en pacientes infectados por el VIH que reciben TAR de supresión. En este estudio, los investigadores definirán de cerca los efectos de la intensificación de dolutegravir en los niveles de 2-LTR en las células T CD4+ circulantes.

Los participantes del estudio estarán en el estudio hasta por 133 días. La duración de la participación se calcula desde la visita de selección inicial hasta la última visita del estudio (visita 9), con 9 visitas en total.