Dolutegraviirin vaikutus jäännösreplikaatioon (DIORR)

ART estää tehokkaasti HIV-1-viremiaa, mutta useimmilla potilailla virus palautuu 2–3 viikon kuluessa ART:n lopettamisesta. ART ei pysty parantamaan HIV:tä, koska virus pysyy pitkäikäisinä piilevästi infektoituneina soluina, jäännösviruksen replikaatiossa ja anatomisissa säiliöissä. Jäännösviruksen replikaation vaikutuksen ymmärtäminen viruksen pysyvyyteen ART:lla on tärkeää, koska ensinnäkin mikään latenssin eliminointiin tähtäävä interventio ei ole tehokas jäännösviruksen replikaation läsnä ollessa; toiseksi, jäännösviruksen replikaatio voi myötävaikuttaa jatkuvaan immuuniaktivaatioon, joka on liitetty kaikista syistä johtuvaan kuolleisuuteen.

Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että suppressiivisen ART-hoidon tehostaminen ylimääräisellä antiretroviraalisella lääkkeellä ei muuta piilevästi infektoituneiden solujen tai matalan viremian esiintymistiheyttä. Kuitenkin tutkimuksissa, joissa ART-hoitoa on tehostettu integraasi-inhibiittorilla raltegravirilla, noin 30 %:lla tutkimukseen osallistuneista havaittiin kiertomuodostuneiden HIV-episomien lisääntyminen, jotka sisälsivät 2 kopiota viruksen pitkästä terminaalisesta toistuvasta (2-LTR) -ympyrästä 2 viikon sisällä tehostumisesta. . 2-LTR-ympyröiden puoliintumisaika on lyhyt, mikä saattaa selittää, miksi 2-LTR-ympyröiden lisääntyminen havaittiin vain tutkimuksissa, joissa mitattiin 2-LTR-ympyröitä 2 viikon sisällä raltegraviirin tehostumisesta. Näissä kahdessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa 2-LTR-ympyröiden taso nousi ohimenevästi potilailla, jotka satunnaistettiin tehostamaan raltegraviiria verrattuna lumelääkkeeseen, ja tämä vaikutus oli selvempi potilailla, jotka saivat proteaasi-inhibiittoria (PI) sisältävää ART-hoitoa. Muut tutkimukset eivät ole osoittaneet 2-LTR-ympyröiden lisääntymistä raltegraviirin tehostamisen jälkeen, mutta tämä on todennäköistä, koska näytteenotto viivästyi yli 2 viikkoa.

Eräs mahdollinen selitys raltegraviirin tehostumisen yhteydessä havaitulle lisävaikutukselle on tämän yhdisteen laaja tunkeutuminen maha-suolikanavan (GI) kudokseen, jossa se saavuttaa 39-650 kertaa korkeammat pitoisuudet kuin plasmassa.

Toistaiseksi raltegraviiri on ainoa integraasi-inhibiittori, jota on tutkittu ART-tehostamistutkimuksissa. Dolutegravir (DTG) on äskettäin lisensoitu kerran päivässä otettava integraasi-inhibiittori, joka ei ole huonompi kuin raltegraviiri ja jolla on samanlainen turvallisuusprofiili, mutta maha-suolikanavan kudoksen DTG-tasot ovat vain 17 % plasman tasoista. DTG:tä ei ole tutkittu tehostamistutkimuksissa, joten tällä hetkellä ei tiedetä, pystyykö dolutegraviirin lisääminen suppressiiviseen ART-hoitoon estämään jäännösreplikaatiota.

Siten on olemassa useita ratkaisemattomia ongelmia, jotka liittyvät jäännösviruksen replikaatioon ART:n läsnä ollessa ja integraasi-inhibiittoreiden mahdolliseen hyötyyn tässä yhteydessä: Kuinka yleinen tämä ilmiö on ja esiintyykö sitä useammin potilailla, jotka saavat PI:tä sisältävää hoito-ohjelmaa? Ottaen huomioon, että raltegraviiri näyttää vaikuttavan jäännösreplikaatioon noin 30 %:lla HIV-tartunnan saaneista ART-potilaista, kun se arvioidaan varhain tehostamisen jälkeen, mikä on DTG:n vaikutus tässä tilanteessa? Lopuksi, mikä on veren 2-LTR-tasojen dynamiikka varhaisissa vaiheissa integraasi-inhibiittorilla tehostamisen jälkeen? Näiden kysymysten ratkaisemiseksi tutkijat ovat suunnitelleet satunnaistetun, kontrolloidun tutkimuksen, jossa verrataan DTG:n tai lumelääkkeen tehostamisen vaikutusta HIV-tartunnan saaneilla potilailla estävään ART:hen. Tässä tutkimuksessa tutkijat määrittelevät tarkasti dolutegraviirin tehostamisen vaikutukset 2-LTR-tasoihin kiertävissä CD4+ T-soluissa.

Tutkimukseen osallistujat ovat tutkimuksessa enintään 133 päivää. Osallistumisen kesto lasketaan ensimmäisestä seulontakäynnistä viimeiseen opintokäyntiin (käynti 9), yhteensä 9 käyntiä.