Wpływ dolutegrawiru na replikację resztkową (DIORR)

ART skutecznie hamuje wiremię HIV-1, ale u większości pacjentów wirus powraca w ciągu 2-3 tygodni od zaprzestania ART. ART nie jest w stanie wyleczyć HIV ze względu na utrzymywanie się wirusa w postaci długo żyjących latentnie zakażonych komórek, pozostałości replikacji wirusa i rezerwuarów anatomicznych. Zrozumienie wpływu resztkowej replikacji wirusa na utrzymywanie się wirusa w ART jest ważne, ponieważ po pierwsze, żadne interwencje mające na celu wyeliminowanie latencji nie będą skuteczne w obecności resztkowej replikacji wirusa; po drugie, resztkowa replikacja wirusa może przyczyniać się do utrzymującej się aktywacji immunologicznej, która jest związana ze śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny.

Liczne badania wykazały, że intensyfikacja supresyjnego schematu ART z dodatkowym lekiem przeciwretrowirusowym nie zmienia częstości latentnie zakażonych komórek ani wiremii niskiego poziomu. Jednak w badaniach, w których zintensyfikowano ART z zastosowaniem inhibitora integrazy, raltegrawiru, u około 30% uczestników badania zaobserwowano zwiększenie liczby okrągłych episomów HIV zawierających 2 kopie wirusowych długich powtórzeń końcowych (2-LTR) w ciągu 2 tygodni od nasilenia . Kręgi 2-LTR mają krótki okres półtrwania, co może wyjaśniać, dlaczego zwiększenie liczby kręgów 2-LTR obserwowano tylko w badaniach, w których mierzono kręgi 2-LTR w ciągu 2 tygodni od nasilenia działania raltegrawiru. W tych dwóch randomizowanych kontrolowanych badaniach poziom kręgów 2-LTR zwiększył się przejściowo u pacjentów przydzielonych losowo do grupy intensyfikacji raltegrawirem w porównaniu z placebo, a efekt ten był bardziej wyraźny u pacjentów otrzymujących schemat ART zawierający inhibitor proteazy (PI). W innych badaniach nie udało się wykazać wzrostu kręgów 2-LTR po intensyfikacji leczenia raltegrawirem, ale jest to prawdopodobne, ponieważ pobieranie próbek zostało opóźnione o ponad 2 tygodnie.

Jednym z możliwych wyjaśnień dodatkowego efektu obserwowanego przy nasileniu działania raltegrawiru jest rozległa penetracja tego związku do tkanki przewodu pokarmowego, gdzie osiąga on stężenia od 39 do 650 razy większe niż w osoczu.

Jak dotąd raltegrawir jest jedynym inhibitorem integrazy, który był badany w badaniach intensyfikacji ART. Dolutegrawir (DTG) jest niedawno zarejestrowanym inhibitorem integrazy podawanym raz dziennie, który nie jest gorszy od raltegrawiru i ma podobny profil bezpieczeństwa, jednak poziom DTG w tkance przewodu pokarmowego wynosi tylko 17% poziomu w osoczu. DTG nie był badany w badaniach intensyfikacji, więc obecnie nie wiadomo, czy dodanie dolutegrawiru do supresyjnego schematu ART jest w stanie zahamować resztkową replikację.

W związku z tym istnieje kilka nierozwiązanych kwestii związanych z resztkową replikacją wirusa w obecności ART i potencjalnymi korzyściami ze stosowania inhibitorów integrazy w tym kontekście: Jak często występuje to zjawisko i czy występuje częściej u pacjentów otrzymujących schemat zawierający PI? Biorąc pod uwagę, że raltegrawir wydaje się wpływać na resztkową replikację u około 30% pacjentów zakażonych wirusem HIV poddawanych ART, ocenianych wcześnie po intensyfikacji, jaki jest wpływ DTG w tych warunkach? Wreszcie, jaka jest dynamika poziomów 2-LTR we krwi we wczesnych fazach po intensyfikacji inhibitorem integrazy? Aby odpowiedzieć na te pytania, badacze zaprojektowali randomizowane, kontrolowane badanie w celu porównania wpływu intensyfikacji z DTG lub placebo u pacjentów zakażonych wirusem HIV na supresyjną ART. W tym badaniu badacze dokładnie określą wpływ intensyfikacji dolutegrawiru na poziomy 2-LTR w krążących limfocytach T CD4+.

Uczestnicy badania pozostaną w nim do 133 dni. Czas uczestnictwa liczony jest od pierwszej wizyty przesiewowej do ostatniej wizyty studyjnej (wizyta 9), łącznie 9 wizyt.