A dolutegravir hatása a maradék replikációra (DIORR)

Az ART hatékonyan gátolja a HIV-1 virémiát, de a legtöbb betegnél a vírus az ART leállítását követő 2-3 héten belül visszapattan. Az ART nem képes meggyógyítani a HIV-t, mivel a vírus tartósan megmarad, látensen fertőzött sejtként, maradvány vírusreplikáció és anatómiai rezervoárok. Fontos megérteni, hogy a reziduális vírusreplikáció hogyan járul hozzá a vírus perzisztenciájához az ART-on, mert először is, a lappangási idő kiküszöbölésére irányuló beavatkozások nem lesznek hatékonyak maradék vírusreplikáció jelenlétében; másodszor, a maradék vírusreplikáció hozzájárulhat a tartós immunaktivációhoz, amely minden ok miatti mortalitással jár.

Számos tanulmány kimutatta, hogy a szuppresszív ART-kúra további antiretrovirális gyógyszerrel történő fokozása nem változtatja meg a látensen fertőzött sejtek vagy az alacsony szintű virémia gyakoriságát. Mindazonáltal azokban a vizsgálatokban, amelyekben az integráz inhibitor raltegravirral erősítették az ART-t, a vírus hosszú terminális ismétlődésének (2-LTR) köreinek 2 másolatát tartalmazó cirkuláris HIV-epizómák növekedését figyelték meg az intenzifikációt követő 2 héten belül, a vizsgálatban résztvevők ~30%-ánál. . A 2-LTR körök felezési ideje rövid, ami magyarázatot adhat arra, hogy a 2-LTR körök növekedését miért csak azokban a vizsgálatokban figyelték meg, amelyekben a raltegravir intenzifikációját követő 2 héten belül 2-LTR köröket mértek. Ebben a két randomizált, kontrollos vizsgálatban a 2-LTR körök szintje átmenetileg emelkedett azoknál a betegeknél, akiket raltegravirrel intenzifikációra randomizáltak a placebóhoz képest, és ez a hatás kifejezettebb volt azoknál a betegeknél, akik proteázgátlót (PI) tartalmazó ART-kezelést kaptak. Más vizsgálatok nem igazolták a 2-LTR körök növekedését a raltegravir intenzitását követően, de ez valószínű, mert a mintavétel 2 hétnél tovább késett.

A raltegravir fokozásával megfigyelt további hatás egyik lehetséges magyarázata az, hogy ez a vegyület kiterjedt behatol a gasztrointesztinális (GI) szövetbe, ahol 39-650-szer magasabb koncentrációt ér el, mint a plazmában.

Eddig a raltegravir az egyetlen olyan integráz inhibitor, amelyet ART intenzifikációs vizsgálatokban vizsgáltak. A Dolutegravir (DTG) egy nemrégiben engedélyezett napi egyszeri integráz inhibitor, amely nem rosszabb, mint a raltegravir, és hasonló biztonsági profillal rendelkezik, azonban a GI-szövet DTG-szintje csak 17%-a a plazma szintjének. A DTG-t intenzifikációs vizsgálatokban nem vizsgálták, így jelenleg nem ismert, hogy a dolutegravir hozzáadása egy szuppresszív ART-kezeléshez képes-e gátolni a reziduális replikációt.

Így számos megoldatlan probléma van az ART jelenlétében előforduló reziduális vírusreplikációval és az integráz inhibitorok potenciális előnyeivel kapcsolatban: Milyen gyakori ez a jelenség, és gyakrabban fordul elő PI-t tartalmazó kezelésben részesülő betegeknél? Tekintettel arra, hogy a raltegravir az ART-ban részesülő HIV-fertőzött betegek körülbelül 30%-ánál befolyásolja a reziduális replikációt, ha korán az intenzifikációt követően értékelik, mi a DTG hatása ebben a helyzetben? Végül, milyen dinamikája van a 2-LTR szintjének a vérben a korai fázisban az integráz inhibitorral végzett intenzifikáció után? E kérdések megválaszolására a kutatók randomizált, ellenőrzött vizsgálatot terveztek, hogy összehasonlítsák a DTG-vel vagy placebóval történő intenzifikáció hatását HIV-fertőzött betegeknél a szuppresszív ART-ra. Ebben a tanulmányban a kutatók alaposan meghatározzák a dolutegravir intenzifikációjának a 2-LTR szintjére gyakorolt ​​hatását a keringő CD4+ T-sejtekben.

A vizsgálatban résztvevők legfeljebb 133 napig lesznek a vizsgálatban. A részvétel időtartamát a kezdeti szűrővizsgálattól az utolsó tanulmányi látogatásig (9. látogatás), összesen 9 látogatással számítják.