Влияние долутегравира на остаточную репликацию (DIORR)

АРТ эффективно подавляет виремию ВИЧ-1, но у большинства пациентов вирус восстанавливается в течение 2-3 недель после прекращения АРТ. АРТ не способна вылечить ВИЧ из-за персистенции вируса в виде долгоживущих латентно инфицированных клеток, остаточной репликации вируса и анатомических резервуаров. Понимание вклада остаточной репликации вируса в персистенцию вируса на АРТ важно, потому что, во-первых, никакие вмешательства, направленные на устранение латентности, не будут эффективны при наличии остаточной репликации вируса; во-вторых, остаточная репликация вируса может способствовать персистирующей иммунной активации, связанной со смертностью от всех причин.

Многочисленные исследования показали, что усиление супрессивной схемы АРТ дополнительным антиретровирусным препаратом не изменяет частоту латентно инфицированных клеток или низкоуровневую виремию. Однако в исследованиях, в которых АРТ усиливали с помощью ингибитора интегразы ралтегравира, увеличение числа циркуляризованных эписом ВИЧ, содержащих 2 копии кольцевых длинных терминальных повторов (2-LTR), в течение 2 недель после интенсификации наблюдалось примерно у 30% участников исследования. . Круги 2-LTR имеют короткий период полувыведения, что может объяснить, почему увеличение количества кругов 2-LTR наблюдалось только в исследованиях, в которых измерялись круги 2-LTR в течение 2 недель после интенсификации ралтегравира. В этих двух рандомизированных контролируемых исследованиях уровень кругов 2-LTR временно увеличился у пациентов, рандомизированных для интенсификации с ралтегравиром, по сравнению с плацебо, и этот эффект был более выражен у пациентов, получавших схему АРТ, содержащую ингибиторы протеазы (ИП). В других исследованиях не удалось продемонстрировать увеличение числа кругов 2-LTR после усиления ралтегравира, но это, вероятно, связано с задержкой отбора проб более чем на 2 недели.

Одним из возможных объяснений дополнительного эффекта, наблюдаемого при усилении действия ралтегравира, является широкое проникновение этого соединения в ткани желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), где его концентрации в 39–650 раз превышают концентрации в плазме.

На сегодняшний день ралтегравир является единственным ингибитором интегразы, который изучался в исследованиях по интенсификации АРТ. Долутегравир (ДТГ) является недавно лицензированным ингибитором интегразы для приема один раз в сутки, который не уступает ралтегравиру и имеет аналогичный профиль безопасности, однако уровни ДТГ в тканях ЖКТ составляют лишь 17% от уровня в плазме. DTG не изучался в интенсифицирующих исследованиях, поэтому в настоящее время неизвестно, способно ли добавление долутегравира к супрессивной схеме АРТ ингибировать остаточную репликацию.

Таким образом, остается несколько нерешенных вопросов, связанных с остаточной репликацией вируса на фоне АРТ и потенциальной пользой ингибиторов интегразы в этом контексте: насколько часто встречается это явление и чаще ли оно возникает у пациентов, получающих схемы, содержащие ИП? Учитывая, что ралтегравир, по-видимому, влияет на остаточную репликацию примерно у 30% ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих АРТ, при оценке на ранней стадии после интенсификации, каков эффект DTG в этих условиях? Наконец, какова динамика уровня 2-LTR в крови в ранние фазы после интенсификации ингибитором интегразы? Чтобы ответить на эти вопросы, исследователи разработали рандомизированное контролируемое исследование для сравнения влияния интенсификации терапии с помощью DTG или плацебо у ВИЧ-инфицированных пациентов на супрессивную АРТ. В этом исследовании исследователи точно определят эффекты усиления долутегравира на уровни 2-LTR в циркулирующих CD4+ Т-клетках.

Участники исследования будут находиться в исследовании до 133 дней. Продолжительность участия рассчитывается от начального скринингового визита до последнего исследовательского визита (посещение 9), всего 9 посещений.