残留複製に対するドルテグラビルの影響 (DIORR)

ART は HIV-1 ウイルス血症を効果的に抑制しますが、ほとんどの患者では、ART を中止してから 2 ～ 3 週間以内にウイルスがリバウンドします。 ART は HIV を治癒することができません。これは、潜在的に感染した細胞が長生きし、残存するウイルスの複製と解剖学的リザーバーとしてウイルスが持続するためです。 ART でのウイルス持続性に対する残留ウイルス複製の寄与を理解することは重要です。なぜなら、第一に、残留ウイルス複製が存在する場合、潜伏期間を排除することを目的とした介入は効果的ではないからです。第二に、残留ウイルス複製は、全死因死亡率に関連している持続的な免疫活性化に寄与する可能性があります。

抗レトロウイルス薬を追加して抑制ARTレジメンを強化しても、潜伏感染細胞または低レベルのウイルス血症の頻度は変わらないことが多くの研究で実証されています。 しかし、インテグラーゼ阻害剤であるラルテグラビルで ART を強化した研究では、強化から 2 週間以内に 2 コピーのウイルス長末端反復 (2-LTR) サークルを含む環状化 HIV エピソームの増加が、研究参加者の約 30% で観察されました。 . 2-LTR サークルの半減期は短いため、ラルテグラビルの強化から 2 週間以内に 2-LTR サークルを測定した研究でのみ 2-LTR サークルの増加が観察された理由を説明できる可能性があります。 これらの 2 つのランダム化比較試験では、2-LTR サークルのレベルは、プラセボと比較して、ラルテグラビルによる強化にランダム化された患者で一過性に増加し、この効果は、プロテアーゼ阻害剤 (PI) を含む ART レジメンを受けている被験者でより顕著でした。 他の研究では、ラルテグラビル強化後の 2-LTR サークルの増加を示すことができませんでしたが、これはサンプリングが 2 週間を超えて遅れたためである可能性があります。

ラルテグラビルの強化で観察された追加の効果について考えられる説明の 1 つは、この化合物が胃腸 (GI) 組織に広範囲に浸透し、血漿中の濃度よりも 39 倍から 650 倍高い濃度に達することです。

今日まで、ラルテグラビルは ART 強化試験で調査された唯一のインテグラーゼ阻害剤です。 ドルテグラビル (DTG) は、最近認可された 1 日 1 回投与のインテグラーゼ阻害剤であり、ラルテグラビルに劣らず、同様の安全性プロファイルを備えていますが、GI 組織の DTG レベルは血漿中の 17% にすぎません。 DTG は強化研究で調査されていないため、抑制 ART レジメンにドルテグラビルを追加することで残留複製を阻害できるかどうかは現在のところ不明です。

したがって、ART の存在下での残留ウイルス複製と、これに関連するインテグラーゼ阻害剤の潜在的な利点に関連する未解決の問題がいくつかあります。 ラルテグラビルは、強化後の早期に評価した場合、ART を受けている HIV 感染患者の約 30% で残留複製に影響を与えるように見えることを考えると、この状況での DTG の効果は何ですか? 最後に、インテグラーゼ阻害剤による強化後の初期段階における血中の 2-LTR レベルのダイナミクスは何ですか? これらの質問に対処するために、研究者は抑制ARTに対するHIV感染患者の強化の影響をDTGまたはプラセボと比較する無作為化対照試験を設計しました。 この研究では、研究者は循環CD4 + T細胞の2-LTRレベルに対するドルテグラビル強化の効果を詳細に定義します。

研究参加者は、最大133日間研究に参加します。 参加期間は、最初のスクリーニング訪問から最後の調査訪問 (訪問 9) まで、合計 9 回の訪問で計算されます。