Vliv dolutegraviru na reziduální replikaci (DIORR)

ART účinně potlačuje virémii HIV-1, ale u většiny pacientů se virus obnoví během 2-3 týdnů po ukončení ART. ART není schopno vyléčit HIV kvůli perzistenci viru jako dlouhověkých latentně infikovaných buněk, reziduální replikaci viru a anatomickým rezervoárům. Pochopení příspěvku replikace zbytkového viru k perzistenci viru na ART je důležité, protože za prvé, žádné zásahy zaměřené na eliminaci latence nebudou účinné v přítomnosti zbytkové replikace viru; za druhé, reziduální replikace viru může přispívat k přetrvávající imunitní aktivaci, která je spojena s mortalitou ze všech příčin.

Četné studie prokázaly, že zintenzivnění supresivního režimu ART pomocí dalšího antiretrovirového léčiva nemění frekvenci latentně infikovaných buněk nebo nízkoúrovňové virémie. Nicméně ve studiích, které zesílily ART s inhibitorem integrázy raltegravirem, bylo u ~30 % účastníků studie pozorováno zvýšení cirkularizovaných epizomů HIV obsahujících 2 kopie kruhů virové dlouhé terminální repetice (2-LTR) během 2 týdnů po intenzifikaci. . Kruhy 2-LTR mají krátký poločas, což může vysvětlovat, proč bylo zvýšení kruhů 2-LTR pozorováno pouze ve studiích, které měřily kruhy 2-LTR během 2 týdnů po intenzifikaci raltegravirem. V těchto dvou randomizovaných kontrolovaných studiích se hladina 2-LTR kruhů přechodně zvýšila u pacientů randomizovaných k intenzifikaci raltegravirem ve srovnání s placebem a tento účinek byl výraznější u subjektů užívajících režim ART obsahující inhibitor proteázy (PI). Jiné studie neprokázaly zvýšení 2-LTR kruhů po intenzifikaci raltegravirem, ale to je pravděpodobné, protože odběr vzorků byl opožděn o více než 2 týdny.

Jedním z možných vysvětlení dalšího účinku pozorovaného při intenzifikaci raltegraviru je rozsáhlá penetrace této sloučeniny do gastrointestinální (GI) tkáně, kde dosahuje koncentrací 39- až 650krát vyšších než koncentrace v plazmě.

K dnešnímu dni je raltegravir jediným inhibitorem integrázy, který byl zkoumán v intenzifikačních studiích ART. Dolutegravir (DTG) je nedávno licencovaný inhibitor integrázy podávaný jednou denně, který není horší než raltegravir a má podobný bezpečnostní profil, avšak hladiny DTG v GI tkáni jsou pouze 17 % hladin v plazmě. DTG nebyla zkoumána v intenzifikačních studiích, takže v současnosti není známo, zda je přidání dolutegraviru k supresivnímu režimu ART schopno inhibovat reziduální replikaci.

Existuje tedy několik nevyřešených problémů souvisejících s reziduální virovou replikací v přítomnosti ART a potenciálním přínosem inhibitorů integrázy v tomto kontextu: Jak častý je tento jev a vyskytuje se častěji u pacientů užívajících režim obsahující PI? Vzhledem k tomu, že se zdá, že raltegravir ovlivňuje reziduální replikaci u přibližně 30 % pacientů infikovaných HIV na ART, když je hodnocen časně po intenzifikaci, jaký je účinek DTG v tomto nastavení? A konečně, jaká je dynamika hladin 2-LTR v krvi v časných fázích po intenzifikaci inhibitorem integrázy? K vyřešení těchto otázek výzkumníci navrhli randomizovanou, kontrolovanou studii s cílem porovnat dopad intenzifikace s DTG nebo placebem u pacientů infikovaných HIV na supresivní ART. V této studii budou výzkumníci přesně definovat účinky intenzifikace dolutegravirem na hladiny 2-LTR v cirkulujících CD4+ T buňkách.

Účastníci studie budou ve studii po dobu až 133 dnů. Délka účasti se počítá od počáteční screeningové návštěvy do poslední studijní návštěvy (návštěva 9), celkem 9 návštěv.