Dolutegravirs inverkan på kvarvarande replikering (DIORR)

ART undertrycker effektivt HIV-1-viremi men hos de flesta patienter återhämtar sig viruset inom 2-3 veckor efter att ART avslutats. ART kan inte bota HIV på grund av virusets ihållande som långlivade latent infekterade celler, kvarvarande virusreplikation och anatomiska reservoarer. Att förstå bidraget av kvarvarande virusreplikation till viruspersistens på ART är viktigt eftersom för det första inga ingrepp som syftar till att eliminera latens kommer att vara effektiva i närvaro av kvarvarande virusreplikation; för det andra kan kvarvarande virusreplikation bidra till ihållande immunaktivering som har associerats med dödlighet av alla orsaker.

Flera studier har visat att intensifiering av en suppressiv ART-kur med ytterligare ett antiretroviralt läkemedel inte förändrar frekvensen av latent infekterade celler eller lågnivåviremi. I studier som har intensifierat ART med integrashämmaren raltegravir, observerades dock en ökning av cirkulära HIV-episomer innehållande 2 kopior av virala långa terminala upprepade (2-LTR) cirklar inom 2 veckor efter intensifiering, hos ~30 % av studiedeltagarna . 2-LTR-cirklar har en kort halveringstid, vilket kan förklara varför en ökning av 2-LTR-cirklar endast observerades i studier som mätte 2-LTR-cirklar inom 2 veckor efter intensifiering av raltegravir. I dessa två randomiserade kontrollerade studier ökade nivån av 2-LTR-cirklar övergående hos patienter randomiserade till intensifiering med raltegravir jämfört med placebo och denna effekt var mer uttalad hos patienter som fick en proteashämmare (PI)-innehållande ART-regim. Andra studier har misslyckats med att visa en ökning av 2-LTR-cirklar efter intensifiering av raltegravir, men detta är troligtvis på grund av att provtagningen försenades mer än 2 veckor.

En möjlig förklaring till den ytterligare effekt som observeras med intensifiering av raltegravir är den omfattande penetrationen av denna förening i gastrointestinal (GI) vävnad där den når koncentrationer 39- till 650 gånger högre än de i plasma.

Hittills är raltegravir den enda integrashämmaren som har undersökts i ART intensifieringsstudier. Dolutegravir (DTG) är en nyligen licensierad integrashämmare en gång dagligen som inte är sämre än raltegravir och med en liknande säkerhetsprofil, men DTG-nivåerna i GI-vävnad är endast 17 % av nivåerna i plasma. DTG har inte undersökts i intensifieringsstudier, så om tillsats av dolutegravir till en suppressiv ART-regim kan hämma kvarvarande replikation är för närvarande okänt.

Det finns alltså flera olösta problem relaterade till kvarvarande viral replikation i närvaro av ART och den potentiella nyttan av integrashämmare i detta sammanhang: Hur frekvent är detta fenomen och förekommer det oftare hos patienter som får en regim som innehåller PI? Med tanke på att raltegravir verkar påverka kvarvarande replikation hos cirka 30 % av HIV-infekterade patienter på ART när det utvärderas tidigt efter intensifiering, vad är effekten av DTG i denna miljö? Slutligen, vad är dynamiken för 2-LTR-nivåer i blod i de tidiga faserna efter intensifiering med en integrashämmare? För att ta itu med dessa frågor har utredarna utformat en randomiserad, kontrollerad studie för att jämföra effekten av intensifiering med DTG eller placebo hos HIV-infekterade patienter på suppressiv ART. I denna studie kommer utredarna att noggrant definiera effekterna av dolutegravirintensifiering på 2-LTR-nivåer i cirkulerande CD4+ T-celler.

Studiedeltagare kommer att vara med i studien i upp till 133 dagar. Längden på deltagandet beräknas från det första screeningbesöket till det senaste studiebesöket (besök 9), med totalt 9 besök.