Impatto di Dolutegravir sulla replicazione residua (DIORR)

L'ART sopprime efficacemente la viremia dell'HIV-1, ma nella maggior parte dei pazienti il ​​virus rimbalza entro 2-3 settimane dall'interruzione dell'ART. L'ART non è in grado di curare l'HIV a causa della persistenza del virus come cellule latentemente infette di lunga durata, replicazione virale residua e serbatoi anatomici. Comprendere il contributo della replicazione virale residua alla persistenza del virus su ART è importante perché in primo luogo, nessun intervento volto a eliminare la latenza sarà efficace in presenza di replicazione virale residua; in secondo luogo, la replicazione virale residua può contribuire alla persistente attivazione immunitaria che è stata associata alla mortalità per tutte le cause.

Numerosi studi hanno dimostrato che l'intensificazione di un regime ART soppressivo con un farmaco antiretrovirale aggiuntivo non altera la frequenza delle cellule latentemente infette o la viremia di basso livello. Tuttavia, negli studi che hanno intensificato l'ART con l'inibitore dell'integrasi raltegravir, è stato osservato un aumento degli episomi HIV circolarizzati contenenti 2 copie dei cerchi virali a ripetizione terminale lunga (2-LTR) entro 2 settimane dall'intensificazione, in circa il 30% dei partecipanti allo studio . I cerchi 2-LTR hanno una breve emivita, il che può spiegare perché un aumento dei cerchi 2-LTR è stato osservato solo negli studi che hanno misurato i cerchi 2-LTR entro 2 settimane dall'intensificazione di raltegravir. In questi due studi randomizzati controllati, il livello dei circoli 2-LTR è aumentato transitoriamente nei pazienti randomizzati all'intensificazione con raltegravir rispetto al placebo e questo effetto è stato più pronunciato nei soggetti che ricevevano un regime ART contenente un inibitore della proteasi (PI). Altri studi non sono riusciti a dimostrare un aumento dei circoli 2-LTR in seguito all'intensificazione di raltegravir, ma ciò è probabile perché il campionamento è stato ritardato oltre le 2 settimane.

Una possibile spiegazione per l'effetto aggiuntivo osservato con l'intensificazione di raltegravir è l'ampia penetrazione di questo composto nel tessuto gastrointestinale (GI) dove raggiunge concentrazioni da 39 a 650 volte superiori a quelle nel plasma.

Ad oggi, raltegravir è l'unico inibitore dell'integrasi che è stato studiato negli studi di intensificazione della ART. Dolutegravir (DTG) è un inibitore dell'integrasi una volta al giorno di recente licenza, non inferiore a raltegravir e con un profilo di sicurezza simile, tuttavia i livelli di DTG nel tessuto gastrointestinale sono solo il 17% di quelli nel plasma. Il DTG non è stato studiato in studi di intensificazione, quindi non è attualmente noto se l'aggiunta di dolutegravir a un regime ART soppressivo sia in grado di inibire la replicazione residua.

Pertanto, ci sono diversi problemi irrisolti relativi alla replicazione virale residua in presenza di ART e al potenziale beneficio degli inibitori dell'integrasi in questo contesto: quanto è frequente questo fenomeno e si verifica più frequentemente nei pazienti che ricevono un regime contenente PI? Dato che il raltegravir sembra avere un impatto sulla replicazione residua in circa il 30% dei pazienti con infezione da HIV sottoposti ad ART se valutato subito dopo l'intensificazione, qual è l'effetto del DTG in questo contesto? Infine, quali sono le dinamiche dei livelli di 2-LTR nel sangue nelle prime fasi dopo l'intensificazione con un inibitore dell'integrasi? Per rispondere a queste domande, i ricercatori hanno progettato uno studio randomizzato e controllato per confrontare l'impatto dell'intensificazione con DTG o placebo nei pazienti con infezione da HIV sulla ART soppressiva. In questo studio, i ricercatori definiranno da vicino gli effetti dell'intensificazione di dolutegravir sui livelli di 2-LTR nelle cellule T CD4+ circolanti.

I partecipanti allo studio parteciperanno allo studio per un massimo di 133 giorni. La durata della partecipazione è calcolata dalla visita di screening iniziale all'ultima visita di studio (visita 9), con 9 visite in totale.