Impacto do dolutegravir na replicação residual (DIORR)

A ART suprime efetivamente a viremia do HIV-1, mas na maioria dos pacientes, o vírus se recupera dentro de 2-3 semanas após a interrupção da ART. A ART é incapaz de curar o HIV devido à persistência do vírus como células infectadas latentes de vida longa, replicação viral residual e reservatórios anatômicos. Compreender a contribuição da replicação residual do vírus para a persistência do vírus na TARV é importante porque, primeiro, nenhuma intervenção destinada a eliminar a latência será eficaz na presença de replicação residual do vírus; em segundo lugar, a replicação residual do vírus pode contribuir para a ativação imune persistente, que tem sido associada à mortalidade por todas as causas.

Numerosos estudos demonstraram que a intensificação de um regime de TARV supressiva com um medicamento anti-retroviral adicional não altera a frequência de células infectadas de forma latente ou viremia de baixo nível. No entanto, em estudos que intensificaram a TARV com o inibidor da integrase raltegravir, foi observado um aumento nos epissomas do HIV circularizados contendo 2 cópias dos círculos de repetição terminal longa viral (2-LTR) dentro de 2 semanas após a intensificação, em ~ 30% dos participantes do estudo . Os círculos 2-LTR têm uma meia-vida curta, o que pode explicar por que um aumento nos círculos 2-LTR só foi observado em estudos que mediram os círculos 2-LTR dentro de 2 semanas após a intensificação do raltegravir. Nestes dois ensaios clínicos randomizados, o nível de círculos 2-LTR aumentou transitoriamente em pacientes randomizados para intensificação com raltegravir em comparação com placebo e esse efeito foi mais pronunciado em indivíduos recebendo um regime de ART contendo inibidor de protease (IP). Outros estudos falharam em demonstrar um aumento nos círculos de 2-LTR após a intensificação do raltegravir, mas isso é provável porque a amostragem foi adiada por mais de 2 semanas.

Uma possível explicação para o efeito adicional observado com a intensificação do raltegravir é a extensa penetração desse composto no tecido gastrointestinal (GI), onde atinge concentrações 39 a 650 vezes maiores do que no plasma.

Até o momento, o raltegravir é o único inibidor da integrase que foi investigado em estudos de intensificação da ART. O dolutegravir (DTG) é um inibidor da integrase recém-licenciado uma vez ao dia que não é inferior ao raltegravir e com um perfil de segurança semelhante; no entanto, os níveis de DTG no tecido gastrointestinal são apenas 17% dos do plasma. DTG não foi investigado em estudos de intensificação, portanto, se a adição de dolutegravir a um regime de ART supressiva é capaz de inibir a replicação residual é atualmente desconhecida.

Assim, existem várias questões não resolvidas relacionadas à replicação viral residual na presença de TARV e o benefício potencial dos inibidores da integrase neste contexto: Qual é a frequência desse fenômeno e ocorre com mais frequência em pacientes recebendo um regime contendo IP? Dado que o raltegravir parece ter impacto na replicação residual em aproximadamente 30% dos pacientes infectados pelo HIV em TARV quando avaliados logo após a intensificação, qual é o efeito do DTG nesse cenário? Finalmente, qual é a dinâmica dos níveis de 2-LTR no sangue nas fases iniciais após a intensificação com um inibidor da integrase? Para responder a essas questões, os investigadores conceberam um estudo randomizado e controlado para comparar o impacto da intensificação com DTG ou placebo em pacientes infectados pelo HIV em TARV supressiva. Neste estudo, os investigadores definirão de perto os efeitos da intensificação do dolutegravir nos níveis de 2-LTR nas células T CD4+ circulantes.

Os participantes do estudo estarão no estudo por até 133 dias. A duração da participação é calculada a partir da visita de triagem inicial até a última visita do estudo (visita 9), com 9 visitas no total.