Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Betennelsesrelaterte endringer i nevrokretsløp: reversering med Levodopa

24. august 2022 oppdatert av: Jennifer Felger, Emory University

"Betennelsesrelaterte endringer i nevrokretsløp: reversering med Levodopa"; "Betennelseseffekter på kortikostriatal tilkobling og belønning: Dopamins rolle"

Hensikten med denne studien er å lære mer om endringene som skjer i hjernen og kroppen når en person er deprimert. Denne studien vil avgjøre om nivået av betennelse i kroppen er relatert til symptomer på depresjon, hvor godt personen tenker og hvordan visse hjerneregioner kommuniserer.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Cytokiner frigjort av et aktivert immunsystem har vært assosiert med redusert hjernedopamin og utvikling av depresjon. Biomarkører for betennelse, som inflammatoriske cytokiner og akuttfaseproteiner som C-reaktivt protein (CRP), er forhøyet hos en betydelig andel av pasienter med humør og psykiatriske lidelser. Etterforskerne vil studere om administrering av Levodopa (L-3,4-dihydroksyfenylalanin [DOPA]-karbidopa, 250/25 mg) til deprimerte pasienter med høy betennelse vil 1) øke kortikostriatal funksjonell tilkobling, og 2) forbedre objektive mål på motivasjon sammenlignet med placebo.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

57

Fase

  • Fase 4

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Forente stater, 30322
        • Emory University Hospital

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

14 år til 61 år (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Forsøkspersonene har signert en gjeldende versjon av Informed Consent og HIPAA-dokumentene før igangsetting av studieprosedyrer
  • Kunne forstå engelsk
  • Diagnostikk av diagnostisk og statistisk håndbok for psykiske lidelser (DSM)-V major depresjon og for øyeblikket av antidepressiv medisin, med mindre annet er godkjent av PI eller PIs utpekt
  • Depresjon som primær akse I lidelse
  • Negativ graviditetstest for kvinner i fertil alder
  • Ikke amming
  • Minst to CRP-tester er utført for å etablere pålitelighet

Ekskluderingskriterier:

  • Bevis på ubehandlet eller dårlig kontrollert endokrin, kardiovaskulær, lunge-, hematologisk, nyre- eller nevrologisk sykdom
  • Historie med traumer i sentralnervesystemet (CNS) eller aktiv anfallsforstyrrelse som krever medisinering med mindre annet er godkjent av hovedetterforsker, eller PIs utpekte
  • Nåværende eller historie med migrene, glaukom, melanom eller blødningsforstyrrelser av noe slag
  • Autoimmun eller inflammatorisk lidelse av noe slag
  • Innebygde metallgjenstander, proteser laget av paramagnetiske metaller, aneurismeklemmer og/eller en historie med klaustrofobi
  • Kronisk infeksjon (f. hepatitt B eller C eller infeksjon med humant immunsviktvirus)
  • Kronisk bruk av midler som er kjent for å påvirke immunsystemet, inkludert glukokortikoidbehandling i løpet av de siste 6 månedene, metotreksat i løpet av det siste året, kjemoterapi av noe slag (tidligere eller nåværende), immunterapi av noe slag (tidligere eller nåtid), aspirin eller ikke- steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs; innen de siste 2 ukene), statiner (innen de siste 1 månedene), vaksinasjoner (innen de siste 2 ukene), topikale steroider (innen de siste 2 ukene) og antibiotika (innen de siste to ukene) uker) med mindre annet er godkjent av hovedetterforsker eller PIs utpekte.
  • Selvmordsforsøk innen seks måneder etter screening, eller aktiv selvmordsintensjon eller plan, eller skår >2 på Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), eller Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self-Report (QIDS) eller Patient Health Questionnaire (PHQ-9) Suicide Vare, med mindre annet er godkjent av PI eller PIs utpekte
  • En positiv graviditetstest
  • Organtransplantasjoner
  • Nåværende eller historie med kreft i løpet av de siste fem årene i tillegg til basalcellekarsinom, med mindre annet er godkjent av PI eller PIs utpekte
  • En poengsum på <28 på Mini Mental Status Exam (MMSE), med mindre annet er godkjent av PI eller PIs utpekte
  • Wide Range Achievement Test (WRAT-3) poengsum som indikerer mindre enn 8. klasses lesenivå, med mindre annet er godkjent av PI eller PIs utpekte
  • Enten QIDS <14 eller PHQ-9 <15, eller HDRS <18, med mindre annet er godkjent av hovedetterforskeren eller PIs utpekte
  • Anamnese med følgende: schizofreni, schizoaffektiv lidelse, annen (ikke stemningslidelse) psykose, depresjon sekundært til en medisinsk tilstand, mental retardasjon, demens eller delirium
  • Rusavhengighet [eller misbruk i løpet av det siste året (unntatt nikotin)], med mindre annet er godkjent av PI eller PIs utpekte
  • Kroppsmasseindeks >40 for å begrense virkningen av sykelig fedme på resultatene, med mindre annet er godkjent av hovedetterforskeren eller PIs utpekte
  • Antisosial personlighetsforstyrrelsesdiagnose som vurdert under klinisk intervju, samt en historie med sykehusinnleggelse og/eller tilbakevendende selvmordsatferd bedømt til å være direkte på grunn av personlighetsforstyrrelsen
  • Nåværende spiseforstyrrelse (unntatt overspising relatert til depresjon) med mindre godkjent av PI eller PIs utpekte
  • Nåværende obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD), utelukkende bare hvis det påvirker daglig funksjon, vurdert ved klinisk intervju
  • Enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening vil gjøre pasienten uegnet for registrering, eller som kan forstyrre deltakelse i eller fullføring av protokollen
  • Røyking mer enn 1/2 pakke om dagen eller tilsvarende e-sigarett, med mindre godkjent av PI eller PIs utpekte
  • Oppstart av noen av følgende medisiner, med mindre annet er godkjent av PI eller PIs utpekte: Aspirin eller aspirinlignende forbindelser, ibuprofen eller naproxennatrium, kolesterolmedisiner, antibiotika, urtemedisiner, psykiatriske eller psykotrope medisiner, omega-3 kosttilskudd, topiske steroider , Vaksinasjoner
  • For tiden på antidepressiv medisin, med mindre annet er godkjent av PI eller PIs utpekte

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Crossover-oppdrag
  • Masking: Dobbelt

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Aktiv komparator: Sinemet/Placebo
Pasienter med alvorlig depresjon vil få Sinemet (en kombinasjon av 250 mg levodopa og 50 mg karbidopa) ved det ene studiebesøket og placebo ved det andre studiebesøket. Sinemet vil bli gitt først etterfulgt av placebo ved det påfølgende besøket.
Legemiddel: Levodopa+karbidopa
Sinemet er en kombinasjon av 250 mg levodopa og 50 mg karbidopa. Sinemet vil bli administrert oralt ved besøk 1 eller besøk 2.
Andre navn:
  • Sinemet
Legemiddel: Placebo
En placebo er en sukkerpille som ikke har noen terapeutisk effekt og vil bli administrert oralt ved besøk 1 eller besøk 2.
Aktiv komparator: Placebo/Sinemet
Pasienter med alvorlig depresjon vil få placebo ved det ene studiebesøket og Sinemet (en kombinasjon av 250 mg levodopa og 50 mg karbidopa) ved det andre studiebesøket. Placebo vil bli gitt først etterfulgt av Sinemet ved det påfølgende besøket.
Legemiddel: Levodopa+karbidopa
Sinemet er en kombinasjon av 250 mg levodopa og 50 mg karbidopa. Sinemet vil bli administrert oralt ved besøk 1 eller besøk 2.
Andre navn:
  • Sinemet
Legemiddel: Placebo
En placebo er en sukkerpille som ikke har noen terapeutisk effekt og vil bli administrert oralt ved besøk 1 eller besøk 2.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Endring i funksjonell kortikostriatal tilkobling
Tidsramme: Skanner ca. 45 minutter etter administrering av legemiddel/placebo ved besøk 1, besøk 2 (avstand med ca. 1 uke)
Kortikostriatal tilkobling ble vurdert ved funksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI). Hviletilstand og oppgavebaserte (monetært insentivforsinkelse [MID]) fMRI-skanninger ble utført på en 3 Tesla Siemens Trio MR-skanner. Korrelasjoner på subjektnivå for grad av kortikal og striatal funksjonell tilkobling var Fishers Z transformert {Z(R)=0.5ln[(1+R)/(1-R)]}, en standardmetode for å beregne fMRI funksjonell tilkobling. Greater Fishers Z-score reflekterte sterkere korrelert fMRI-aktivitet (dvs. høyere kortikostriatal tilkobling).
Skanner ca. 45 minutter etter administrering av legemiddel/placebo ved besøk 1, besøk 2 (avstand med ca. 1 uke)
Korrelasjonskoeffisient mellom endring i kortikostriatal tilkobling og nivåer av plasma C-reaktivt protein og andre immunmarkører
Tidsramme: Skanner omtrent 45 minutter etter administrasjon av legemiddel/placebo ved besøk 1, besøk 2 (avstand med omtrent 1 uke)
Perifere blodprøver ble analysert for nivåer av immunmarkører som plasma C-reaktivt protein (CRP), interleukin-6 (IL-6), løselig interleukin-6-reseptor (sIL-6R), tumornekrosefaktor (TNF) -alfa, løselig cytokinreseptor2 (TNFR 2), interleukin-1 beta (IL-1 beta), interleukin-1 reseptorantagonist (IL-1Ra), interleukin 10 (IL-10) og monocyttkjemoattraktant protein-1 (MCP-1).
Skanner omtrent 45 minutter etter administrasjon av legemiddel/placebo ved besøk 1, besøk 2 (avstand med omtrent 1 uke)

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Effort-utgifter for belønningsoppgave (EEfRT) Nevrokognitiv test
Tidsramme: Ved baseline og ca. 2-3 timer etter administrasjon av legemiddel/placebo ved besøk 1, besøk 2 (avstand med ca. 1 uke)
Effort-Expenditure for Rewards Task (EEfRT) er en datamaskinbasert flerprøveoppgave som brukes til å objektivt vurdere motivasjon. Mulige resultater varierer mellom 0 til 1, hvor 1 er et bedre resultat. Resultatene viser gjennomsnittlig sannsynlighet for vanskelig (høy innsats) valg.
Ved baseline og ca. 2-3 timer etter administrasjon av legemiddel/placebo ved besøk 1, besøk 2 (avstand med ca. 1 uke)
The Trail Making Test (TMT) Nevrokognitiv vurdering
Tidsramme: Ved baseline og ca. 2-3 timer etter administrasjon av legemiddel/placebo ved besøk 1, besøk 2 (avstand med ca. 1 uke)
Trail Making Test (TMT) brukes til å måle grunnleggende oppmerksomhet og psykomotorisk prosesseringshastighet. Tiden det tar å fullføre hver oppgave registreres i sekunder, der jo større antall sekunder, desto lavere er psykomotorisk hastighet.
Ved baseline og ca. 2-3 timer etter administrasjon av legemiddel/placebo ved besøk 1, besøk 2 (avstand med ca. 1 uke)
Digit Symbol Task Nevrokognitiv test
Tidsramme: Ved baseline og ca. 2-3 timer etter administrasjon av legemiddel/placebo ved besøk 1, besøk 2 (avstand med ca. 1 uke)
Digit Symbol Task ble brukt til å vurdere grafomotorisk hastighet, visuell skanning og minnebehandlingshastighet som involverer tall og en tilsvarende blank boks der forsøkspersonene blir bedt om å fylle ut samsvarende symbol så raskt de kan. Resultatene viser gjennomsnittlig antall korrekte symboler fullført i opptil 100 bokser på 90 sekunder.
Ved baseline og ca. 2-3 timer etter administrasjon av legemiddel/placebo ved besøk 1, besøk 2 (avstand med ca. 1 uke)
Finger Tapping Task (FTT) Nevrokognitiv test
Tidsramme: Ved baseline og ca. 2-3 timer etter administrasjon av legemiddel/placebo ved besøk 1, besøk 2 (avstand med ca. 1 uke)
Finger Tapping Task (FTT) vurderer motorhastighet og kan oppdage subtile motoriske svekkelser. Testen måler gjennomsnittlig antall trykk per 10 sekunders forsøk. Et større antall trykk gjenspeiler høyere motorhastighet.
Ved baseline og ca. 2-3 timer etter administrasjon av legemiddel/placebo ved besøk 1, besøk 2 (avstand med ca. 1 uke)
Reaksjonstidsoppgave (CANTAB) Nevrokognitiv test
Tidsramme: Ved baseline og ca. 2-3 timer etter administrasjon av legemiddel/placebo ved besøk 1, besøk 2 (avstand med ca. 1 uke)
Reaksjonstidstesten inkluderer enkle og utvalgte reaksjonstidsoppgaver og er delt inn i 5 stadier som krever stadig mer komplekse reaksjonskjeder. Oppgaven ga et skille mellom reaksjons- (eller beslutnings-) tid og bevegelsesforsinkelser (millisekunder) basert på berøringsresponser gjort på en enkelt (enkel) eller valgt fra flere (valg) stimuli blinket på en dataskjerm. Resultatene viser gjennomsnittlig responsforsinkelse i millisekunder.
Ved baseline og ca. 2-3 timer etter administrasjon av legemiddel/placebo ved besøk 1, besøk 2 (avstand med ca. 1 uke)
Multidimensional Fatigue Inventory (MFI) Selvrapporteringsspørreskjema
Tidsramme: Ved baseline og besøk 1, besøk 2 (avstand med ca. 1 uke)
Multidimensional Fatigue Inventory (MFI) er et 20-elements selvrapporteringsinstrument designet for å måle alvorlighetsgraden av tretthet basert på fem dimensjoner av tretthet, generell tretthet, fysisk tretthet, mental tretthet, redusert motivasjon og redusert aktivitet. De totale MFI-skårene varierer fra 20 til 100 der høye skårer indikerer større tretthet.
Ved baseline og besøk 1, besøk 2 (avstand med ca. 1 uke)
Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS) Spørreskjema for selvrapportering
Tidsramme: Besøk 1: Før medikament/placebo, besøk 1: 1–2 timer etter legemiddel/placebo, besøk 2: før legemiddel/placebo, besøk 2: 1–2 timer etter legemiddel/placebo
Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS), en 14-elements selvrapporteringsskala med høy psykometrisk validitet for å vurdere tilstedeværelsen av anhedoni, ble brukt for å vurdere hedonisk kapasitet. Deltakerne vurderte hvor enig eller uenig de var i de 14 elementene formulert som "Jeg ville nyte __" basert på deres evne til å oppleve nytelse. Av de fire mulige svarkategoriene (Definitivt enig, Enig, Uenig og Helt Uenig), fikk hver av Uenig-svarene en poengsum på 1 og en av Enig-svarene fikk en poengsum på 0. SHAPS-poengsummen beregnet som summen av disse 14 elementer varierte fra 0 til 14, og høyere SHAPS-skårer indikerte større anhedoni.
Besøk 1: Før medikament/placebo, besøk 1: 1–2 timer etter legemiddel/placebo, besøk 2: før legemiddel/placebo, besøk 2: 1–2 timer etter legemiddel/placebo
Inventory of Depressive Symptoms-Self Report (IDS-SR) Spørreskjema
Tidsramme: Ved baseline og besøk 1: Predrug/placebo, besøk 2: Predrug/placebo (avstand med ca. 1 uke)
Inventory of Depressive Symptoms-Self Report (IDS-SR) er et 30-elements selvrapporteringsinstrument med utmerkede psykometriske egenskaper for å måle symptomkonstruksjoner i samsvar med gjeldende diagnostisk og statistisk manual for mentale lidelser (DSM) og som er mye brukt til å måle alvorlighetsgraden av depresjon i kliniske studier. Responsskåre summeres og varierer fra 0 til 84, med høyere skåre som gjenspeiler større alvorlighetsgrad av depresjon.
Ved baseline og besøk 1: Predrug/placebo, besøk 2: Predrug/placebo (avstand med ca. 1 uke)
Beck Depression Inventory (BDI-II), Anhedonia Subscale Score
Tidsramme: Besøk 1: Predrug/placebo, besøk 2: Predrug/placebo (med ca. 1 ukes mellomrom)
Beck Depression Inventory-II (BDI-II) er en mye brukt selvrapport for å måle alvorlighetsgraden av depresjon de siste to ukene, og anhedonia-subskalaen er en av flere validerte underskalaer i BDI-II. Svarene gis på en 4-punkts skala der 0 = symptomet på depresjon ikke er opplevd og 3 = symptomet på depresjon er alvorlig. Anhedonia-underskala-skåren er opprettet ved å summere svar på fire elementer i BDI-II som vurderer tap av nytelse, tap av interesse, tap av energi, tap av sexlyst. Den totale poengsummen til anhedoni-subskalaen varierer fra 0 til 12, hvor høyere poengsum reflekterer større alvorlighetsgrad av anhedoni-symptomer.
Besøk 1: Predrug/placebo, besøk 2: Predrug/placebo (med ca. 1 ukes mellomrom)
Profil av Mood States (POMS)-skala
Tidsramme: Besøk 1: Før medikament/placebo, besøk 1: 1–2 timer etter legemiddel/placebo, besøk 2: før legemiddel/placebo, besøk 2: 1–2 timer etter legemiddel/placebo
Profile of Mood States (POMS)-skalaen er en 30-elementers psykologisk vurderingsskala som brukes til å vurdere forbigående, distinkte humørtilstander. Deltakerne vurderer i hvilken grad de føler seg ulykkelige, blå, ensomme, dystre og verdiløse på en skala fra 0 (ikke i det hele tatt) til 4 (ekstremt). Poeng varierer fra 0 til 120 med høyere poengsum som gjenspeiler en mer negativ humørtilstand.
Besøk 1: Før medikament/placebo, besøk 1: 1–2 timer etter legemiddel/placebo, besøk 2: før legemiddel/placebo, besøk 2: 1–2 timer etter legemiddel/placebo
State-Trait Anxiety Inventory (STAI) State Scale
Tidsramme: Besøk 1: Før medikament/placebo, besøk 1: 1–2 timer etter legemiddel/placebo, besøk 2: før legemiddel/placebo, besøk 2: 1–2 timer etter legemiddel/placebo
Den 20-elementers egenrapporteringsskalaen State-Trait Anxiety Inventory (STAI) State-skalaen ble brukt til å måle alvorlighetsgraden av angstsymptomer. Totale poengsummer varierer fra 20 til 80 med høyere poengsum som gjenspeiler større angst. Poeng på 40-tallet anses som klinisk signifikant.
Besøk 1: Før medikament/placebo, besøk 1: 1–2 timer etter legemiddel/placebo, besøk 2: før legemiddel/placebo, besøk 2: 1–2 timer etter legemiddel/placebo
Change in Motivation and Pleasure (MAP) Scale Score
Tidsramme: Besøk 1: Før medikament/placebo, besøk 1: 1–2 timer etter legemiddel/placebo, besøk 2: før legemiddel/placebo, besøk 2: 1–2 timer etter legemiddel/placebo
Motivasjons- og gledesspørreskjemaet (MAP) er en 18-elements selvrapportering som ble opprettet for å skille ut statlige motiverende og fullendte komponenter i hverdagsaktiviteter over en 24-timers periode. Denne skalaen ble brukt til å vurdere selvrapporterte endringer i symptomer på anhedoni før og etter betennelsesblokkade. Respondentene svarer på utsagn om daglige aktiviteter på en skala fra 0 (ingen glede/ikke i det hele tatt) til 4 (ekstrem nytelse/svært ofte). Totalskåre varierer fra 0 til 72 der høyere skårer indikerer større motivasjon og innsats gitt til hverdagslige situasjoner.
Besøk 1: Før medikament/placebo, besøk 1: 1–2 timer etter legemiddel/placebo, besøk 2: før legemiddel/placebo, besøk 2: 1–2 timer etter legemiddel/placebo

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Korrelasjonskoeffisient mellom endring i cerebral blodstrøm (CBF) og endring i funksjonell tilkobling
Tidsramme: Skanner omtrent 45 minutter etter administrasjon av legemiddel/placebo ved besøk 1, besøk 2 (avstand med omtrent 1 uke)
Den cerebrale blodstrømmen (CBF) før og etter Sinemet (250 mg levodopa/50 mg karbidopa) eller placeboadministrasjon ble vurdert ved arteriell spinnmerking (ASL) fMRI.
Skanner omtrent 45 minutter etter administrasjon av legemiddel/placebo ved besøk 1, besøk 2 (avstand med omtrent 1 uke)

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Emory University

Samarbeidspartnere

National Institute of Mental Health (NIMH)

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Jennifer Felger, PhD, Emory University

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

9. oktober 2015

Primær fullføring (Faktiske)

21. februar 2020

Studiet fullført (Faktiske)

1. august 2020

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

29. juli 2015

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

29. juli 2015

Først lagt ut (Anslag)

31. juli 2015

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

19. september 2022

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

24. august 2022

Sist bekreftet

1. august 2022

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • IRB00081486
  • R01MH109637 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

Nei

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere