Ruxo-BEAT-studien i pasienter med høyrisiko polycytemi Vera eller høyrisiko essensiell trombocytemi (Ruxo-BEAT)
Ruxolitinib versus beste tilgjengelige terapi hos pasienter med høyrisiko polycytemi Vera eller høyrisiko essensiell trombocytemi - Ruxo-BEAT-prøven
Philadelphia-kromosomnegative myeloproliferative neoplasmer (MPN) omfatter en gruppe klonale hematologiske maligniteter som er preget av kronisk myeloproliferasjon, splenomegali, forskjellige grader av benmargsfibrose og sykdomsrelaterte symptomer inkludert kløe, nattesvette, feber, vekttap, kakeksi, og diaré. I tillegg, på grunn av forhøyet antall leukocytter, erytrocytter og/eller blodplater, kan sykdomsforløpet kompliseres av tromboembolisk sykdom, blødning og leukemisk transformasjon samt myelofibrose.
Pasienter med polycytemi vera (PV) har typisk et økt antall blodceller fra alle tre hematopoetiske cellelinjene på grunn av klonal forsterkning av hematopoetiske stamceller, mens pasienter med essensiell trombocytemi (ET) typisk viser en dominerende utvidelse av den megakaryocytiske avstamningen. De fleste pasienter med PV under 60 år behandles i dag med kun acetylsalisylsyre +/- flebotomi, og pasienter med lavrisiko ET har en tilnærmet normal forventet levealder og krever ofte ikke spesifikk behandling. Imidlertid krever PV- så vel som ET-pasienter med høyere risiko for komplikasjoner cytoreduktiv behandling. I tillegg kan konstitusjonelle symptomer være uutholdelige for pasienter selv i fravær av bona fide høyrisikofaktorer, og disse pasientene kan på samme måte ha nytte av antineoplastisk behandling.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Polycytemia vera (PV) og essensiell trombocytemi (ET) er klassiske Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasmer (MPN) som er preget av et overskudd av celler i det perifere blodet, klonal benmargshyperplasi og ekstramedullær hematopoiesis. Symptomene til disse pasientene kan variere fra asymptomatisk sykdom til symptomatisk sykdom som kan påvirke deres daglige aktiviteter betydelig, slik som alvorlig generalisert kløe, nattesvette og feber, erytromelalgi, bein- og muskelsmerter, vekttap og tretthet. Dessuten kan pasientene utvikle tromboemboliske og hemorragiske komplikasjoner, overgang til myelofibrose (MF) og transformasjon til akutt leukemi. I prinsippet er den eneste potensielt kurative behandlingen for MPN-er allogen stamcelletransplantasjon (allo-SCT). På grunn av betydelig transplantasjonsassosiert sykelighet og dødelighet, brukes imidlertid dette terapeutiske alternativet kun i unntakstilfeller av ET eller PV. Flertallet av pasientene kvalifiserer ikke for allo-SCT siden risikoen ved denne behandlingen klart oppveier de potensielle fordelene. Dessuten, selv med en ikke-transplantasjonstilnærming, har pasienter med ET og PV en forventet levealder som kan sammenlignes med eller i nærheten av friske alderstilpassede kontrollpersoner. For pasienter med standard risiko PV er flebotomi og acetylsalisylsyre standardbehandling (mål hematokrit under 45 %), mens pasienter med standard risiko ET bør få enten ingen spesifikk behandling eller acetylsalisylsyre (forutsatt at ingen mikrovaskulære symptomer eller sekundært ervervet von Willebrand syndrom er tilstede).
Hos pasienter som har høy risiko for å utvikle tromboemboliske eller hemoragiske komplikasjoner (høyrisikopasienter), er imidlertid cytoreduktiv behandling generelt indisert for å forhindre disse potensielt livstruende komplikasjonene. I PV og ET er høyrisikopasienter preget av høy alder (> 60 år) og/eller en historie med tromboemboliske eller hemoragiske hendelser {1,2,3}. Ved ET er et blodplateantall > 1500 x 109/l assosiert med økt risiko for blødning, og bør derfor resultere i en blodplatesenkende behandling {2}. Ved PV, i tillegg til risikoscorebasert terapi, er cytoreduksjon også nødvendig hos pasienter med progressiv eller markert myeloproliferasjon (leukocytose, trombocytose, symptomatisk splenomegali, økt hyppighet av flebotomibehov) eller ødeleggende konstitusjonelle symptomer {1,2,4 }. I Tyskland inkluderer beste tilgjengelige terapi (BAT) godkjente legemidler som hydroksyurea (HU; godkjent for både PV og ET) og anagrelid (godkjent for andrelinjebehandling av ET) og ikke-godkjente alternativer som alfa-interferon, pipobroman, busulfan (hos eldre pasienter), og radioaktivt fosfor (32P). I sjeldne tilfeller kan pasienter også ha nytte av miltbestråling eller splenektomi.
Ruxolitinib er en JAK1/2-spesifikk tyrosinkinasehemmer (TKI) som er godkjent for behandling av symptomatisk myelofibrose. Forbindelsen ble vist å være overlegen hydroksyurea når det gjelder å redusere splenomegali og konstitusjonelle symptomer. Ruxolitinib er for tiden studert i fase 2 og fase 3 kliniske studier for HU-resistent eller HU-intolerant PV og ET. Målet med denne studien er å vurdere gjennomførbarheten, effektiviteten og sikkerheten til ruxolitinib-behandling kontra BAT hos pasienter med høyrisiko PV eller -ET.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Berlin, Tyskland, 13353
- Charite Universitätsmedizin Berlin; Medizinische Klinik m.S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie
-
Freiburg im Breisgau, Tyskland, 79106
- Universitätsklinikum Freiburg - Klinik für Innere Medizin I
-
Jena, Tyskland, 07705
- Universitätsklinik Jena - Klinik für Innere Medizin II
-
Lübeck, Tyskland
- UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein - Klinik für Hämatologie und Onkologie, Campus Lübeck
-
-
Baden-Wurttemberg
-
Mannheim, Baden-Wurttemberg, Tyskland, 68167
- Universitätsmedizin Mannheim III. Medizinische Klinik Hämatologie und Internistische Onkologie
-
Ulm, Baden-Wurttemberg, Tyskland, 89081
- Universitätsklinikum Ulm Klinik für Innere Medizin III
-
Winnenden, Baden-Wurttemberg, Tyskland, 71364
- Rems-Murr Klinikum Winnenden
-
-
Bavaria
-
Aschaffenburg, Bavaria, Tyskland, 63739
- Studienzentrum Aschaffenburg
-
Müchen, Bavaria, Tyskland, 81675
- III. Medizinischen Klinik des Klinikums rechts der Isar der TU München
-
Nuremberg, Bavaria, Tyskland, 90419
- Klinikum Nürnberg Nord Medizinische Klinik 5
-
-
Free and Hanseatic City of Hamburg
-
Hamburg, Free and Hanseatic City of Hamburg, Tyskland, 20246
- Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf Klinik und Poliklinik für Onkologie, Hämatologie und KMT mit Sektion Pneumologie
-
-
Hesse
-
Mainz, Hesse, Tyskland, 55131
- Universitätsmedizin Mainz III. Medizinische Klinik und Poliklinik
-
-
North Rhine-Westphalia
-
Aachen, North Rhine-Westphalia, Tyskland, 52074
- Uniklinik RWTH Aachen
-
Bonn, North Rhine-Westphalia, Tyskland, 53105
- Universitätsklinikum Bonn Medizinische Klinik und Poliklinik III
-
Duisburg, North Rhine-Westphalia, Tyskland, 47228
- Johanniter-Krankenhaus Rheinhausen GmbH Hämatologie / Internistische Onkologie / Tagesklinik
-
Düsseldorf, North Rhine-Westphalia, Tyskland, 40225
- Universitätsklinikum Düsseldorf Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie
-
Düsseldorf, North Rhine-Westphalia, Tyskland, 40479
- Marienhospital
-
Essen, North Rhine-Westphalia, Tyskland, 45122
- Universitätsklinikum Essen Klinik für Hämatologie
-
Minden, North Rhine-Westphalia, Tyskland, 32429
- Mühlenkreiskliniken Johannes Wesling Klinikum Minden Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin
-
-
Sachesen-Anhalt
-
Magdeburg, Sachesen-Anhalt, Tyskland, 39120
- Universitätsklinikum Magdeburg
-
-
Saxony
-
Chemnitz, Saxony, Tyskland, 09113
- Klinikum Chemnitz gGmbH Klinik für Innere Medizin III
-
Dresden, Saxony, Tyskland, 01307
- Universitätsklinikum Dresden Medizinische Klinik und Poliklinik I
-
-
Saxony-Anhalt
-
Halle, Saxony-Anhalt, Tyskland, 06120
- Universitätsklinikum Halle (Saale)
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Forsøkspersonene må gi skriftlig informert samtykke før utførelse av studiespesifikke prosedyrer eller vurderinger som ikke rutinemessig utføres for diagnose eller overvåking av PV eller ET, og forsøkspersonene må være villige til å etterkomme behandlingen og følge opp vurderinger og prosedyrer
- Pasienten må være 18 år eller eldre
- Pasientens ECOG-ytelsesstatus må være 0-2
Pasienten må oppfylle WHO 2008 diagnostiske kriterier for enten polycytemia vera (PV) eller essensiell trombocytemi (ET). Dessuten må PV- og ET-pasienter klassifiseres som høyrisiko i henhold til definerte kriterier. For pasienter med høyrisiko PV ELLER PV med indikasjon for cytoreduktiv behandling på grunn av progressiv myeloproliferasjon, må MINST ETT av følgende oppfylles (ifølge DGHO onkopedia) (Barbui, et al., 2011). (Passamonti, 2009):
- Alder >60 år
- Tidligere dokumentert trombose eller tromboemboli
- Blodplateantall > 1500 x 109/L
- Dårlig toleranse for flebotomi eller hyppig behov for flebotomi
- Symptomatisk eller progressiv splenomegali
- Alvorlige sykdomsrelaterte symptomer (i henhold til etterforskerens definisjon)
- Progressiv leukocytose med leukocyttantall > 20 x 109/L For pasienter med høyrisiko ET må MINST ETT av følgende oppfylles (i henhold til DGHOs retningslinjer):
- Alder > 60 år
- Blodplateantall > 1500 x 109/L
- Tidligere trombose eller tromboemboli
- Tidligere alvorlig blødning relatert til ET (definert som reduksjon av Hgb på minst 2 g/dl)
Pasienter må oppfylle følgende kriterier for tidligere behandling:
PV pasienter:
Aldri behandlet med cytoreduktive legemidler bortsett fra korttidsbehandling (opptil 6 uker maksimalt) med ETT av følgende legemidler: hydroksyurea, anagrelid eller interferon (flebotomi og/eller aspirin er tillatt)
ET pasienter:
Naive og forbehandlede pasienter kan delta i denne studien.
- Pasienten må ha adekvat leverfunksjon som indikert av total bilirubin, ASAT og ALAT ≤ 2 den institusjonelle ULN-verdien, med mindre det kan tilskrives pasientens MPN.
- Pasienten må ha en kreatininclearance >40 ml/min beregnet i henhold til den modifiserte formelen til Cockcroft og Gault, eGFR, eller direkte målt etter 24 timers urinsamling
- Kan svelge og beholde orale medisiner
Ekskluderingskriterier:
- Pasienter som oppfyller kriteriene for post PV-MF eller post ET-MF (IWG-MRT)
- Pasienter som har fått ruxolitinib tidligere
- Pasienter som har hatt anafylaksi i anamnesen etter eksponering for BAT-legemidlet
- Pasienter som har en utilstrekkelig benmargsreserve som demonstrert ved ANC ≤ 1 x 109/l ELLER blodplateantall <50 x 109/l
- Pasienter som har kjent hepatitt B eller C eller HIV-infeksjon
- Pasienter som lider av andre alvorlige, samtidige sykdommer, inkludert tuberkulose, alvorlig hjertefunksjonsdysfunksjon (klasse III eller IV som definert av New York Heart Association Classification), ukontrollert diabetes, ukontrollert hypertensjon, alvorlig lungesykdom (dvs. KOLS med hypoksemi), eller større organfeil som kan forstyrre pasientens evne til å delta i studien
- Pasienter som har hatt misbruk av aktivt stoff eller alkohol i løpet av det siste året
- Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer
- Pasienter som har deltatt i en annen intervensjonsstudie og/eller brukt undersøkelsesmidler eller samtidig kreftbehandling for samtidig sykdom innen de siste 4 ukene etter registrering
- Enhver omstendighet på tidspunktet for studiestart som vil forhindre fullføring av studien eller den nødvendige oppfølgingen forbyr inkludering i denne studien
- Personer som har hatt en aktiv malignitet i løpet av de siste 3 årene med unntak av behandlet cervikal intraepitelial neoplasi, basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden, hver uten bevis for tilbakefall de siste 3 årene
- Pasienter som har ukontrollert bakteriell, viral eller soppinfeksjon
- Pasienter som har en medisinsk tilstand som krever langvarig bruk av orale kortikosteroider med en dose på mer enn 20 mg per dag (> 1 måned)
- Pasienter som har alvorlig cerebral dysfunksjon og/eller juridisk inhabilitet
- Pasienter som har hatt aktiv splanchnic venetrombose i løpet av de siste 3 månedene (inkluderer Budd-Chiari, portvene, milt og mesenterisk trombose)
- Pasienter som har skjoldbrusk dysfunksjon som ikke er tilstrekkelig kontrollert
Fertile menn eller kvinner i fertil alder kan ikke inkluderes med mindre de er:
- kirurgisk steril eller > 2 år etter overgangsalderens begynnelse og/eller
- villig til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (Pearl Index <1) som orale prevensjonsmidler, intrauterin enhet, seksuell avholdenhet eller barriereprevensjonsmetode (dvs. kondomer) i forbindelse med sæddrepende gelé under studiebehandling
Pasienter som tar noen av følgende forbudte medisiner:
- klaritromycin, telitromycin, troleandomycin (antibiotika)
- ritonavir, indinavir, sakinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir (HIV-proteasehemmere)
- itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, flukonazol (soppdrepende midler)
- Pasienter med diagnosen galaktose eller laktoseintoleranse eller glukosegalaktosemalabsorsjon
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Ruxolitinib
Ruxolitinib vil bli administrert oralt i en dose på 10 mg to ganger daglig (både PV og ET) i to påfølgende år.
|
Ruxolitinib er en JAK1/2-spesifikk tyrosinkinasehemmer (TKI) som er godkjent for behandling av symptomatisk myelofibrose.
Forbindelsen ble vist å være overlegen hydroksyurea når det gjelder å redusere splenomegali og konstitusjonelle symptomer.
Andre navn:
|
|
Aktiv komparator: Beste tilgjengelige terapi (BAT)
BAT kan omfatte alle behandlingsalternativer som brukes for øyeblikket.
BAT velges av etterforskeren (monoterapi med f.eks. hydroksyurea, anagrelid, interferon, busulfan, immunmodulatorer osv.).
BAT skal administreres i to påfølgende år.
|
BAT velges av etterforskeren (monoterapi med f.eks. hydroksyurea, anagrelid, interferon, busulfan, immunmodulatorer osv.).
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Frekvensen for fullstendig klinisk hematologisk responsrate (CHR) som definert av Barosi et al 2009
Tidsramme: i måned 6
|
i måned 6
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere med behandlingsrelaterte bivirkninger som vurdert av CTCAE v4.0
Tidsramme: i måned 6 og 12
|
i måned 6 og 12
|
|
|
Den fullstendige responsraten (CR) ved måned 6 som definert av Barosi et al Blood 2013 (reviderte ELN-responskriterier)
Tidsramme: måned 6
|
måned 6
|
|
|
Frekvensen av fullstendige svar (CHR) ved måned 12 som definert av Barosi et al Blood 2009
Tidsramme: måned 12
|
måned 12
|
|
|
Effekten vurdert ved fravær av flebotomi (Hct <45%)
Tidsramme: gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 2 år
|
gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 2 år
|
|
|
Effekten som vurderes ved reduksjon i miltstørrelse (palpabel milt som er redusert med > 50 % fra baseline målt ved palpasjon og ultralyd) ELLER antall blodplater < 600 x 10^9/l (ET)
Tidsramme: gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 2 år
|
gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 2 år
|
|
|
Andel forsøkspersoner som oppnår både varig fravær av flebotomi-kvalifisering OG varig miltvolumreduksjon målt ved palpasjon og ultralyd (PV) ELLER varig antall blodplater <600 x 10^9/l (ET) (varig definert som >3 måneder) {Barosi et al. 2013)
Tidsramme: gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 2 år
|
gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 2 år
|
|
|
Frekvensen av totale kliniske hematologiske remisjoner (CR + PR) i henhold til begge retningslinjene (Barosi et al 2009 og 2013)
Tidsramme: gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 2 år
|
gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 2 år
|
|
|
Sikkerhet for begge regimer
Tidsramme: gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 2 år
|
Bivirkninger vil bli vurdert i henhold til CTCAE 4.0 gjennom hele studien inntil 30 dager etter EoT for pasienter i begge regimene
|
gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 2 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Steffen Koschmieder, Prof. Dr., RWTH University Hospital MK4
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Isfort S, Manz K, Teichmann LL, Crysandt M, Burchert A, Hochhaus A, Saussele S, Kiani A, Gothert JR, Illmer T, Schafhausen P, Al-Ali HK, Stegelmann F, Hanel M, Pfeiffer T, Giagounidis A, Franke GN, Koschmieder S, Fabarius A, Ernst T, Warnken-Uhlich M, Wolber U, Kohn D, Pfirrmann M, Wolf D, Brummendorf TH; German CML study group. Step-in dosing of bosutinib in pts with chronic phase chronic myeloid leukemia (CML) after second-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy: results of the Bosutinib Dose Optimization (BODO) Study. Ann Hematol. 2023 Oct;102(10):2741-2752. doi: 10.1007/s00277-023-05394-0. Epub 2023 Aug 18.
- Koschmieder S, Isfort S, Wolf D, Heidel FH, Hochhaus A, Schafhausen P, Griesshammer M, Wolleschak D, Platzbecker U, Dohner K, Jost PJ, Parmentier S, Schaich M, von Bubnoff N, Stegelmann F, Maurer A, Crysandt M, Gezer D, Kortmann M, Franklin J, Frank J, Hellmich M, Brummendorf TH; German Study Group for Myeloproliferative Neoplasms (GSG-MPN). Efficacy and safety of ruxolitinib in patients with newly-diagnosed polycythemia vera: futility analysis of the RuxoBEAT clinical trial of the GSG-MPN study group. Ann Hematol. 2023 Feb;102(2):349-358. doi: 10.1007/s00277-022-05080-7. Epub 2022 Dec 23.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer etter nettsted
- Neoplasmer
- Hematologiske sykdommer
- Blodkoagulasjonsforstyrrelser
- Benmargssykdommer
- Hemoragiske lidelser
- Blodplateforstyrrelser
- Myeloproliferative lidelser
- Benmargsneoplasmer
- Hematologiske neoplasmer
- Hemic og lymfatiske sykdommer
- Trombocytose
- Trombocytemi, essensielt
- Polycytemi Vera
- Undersøkelsesteknikker
- Evalueringsstudier som emne
- Legemiddelutvikling
- ruxolitinib
- Legemiddelvurdering
Andre studie-ID-numre
- 12-181
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .