Исследование Ruxo-BEAT у пациентов с истинной полицитемией высокого риска или эссенциальной тромбоцитемией высокого риска (Ruxo-BEAT)
Руксолитиниб в сравнении с лучшей доступной терапией у пациентов с истинной полицитемией высокого риска или эссенциальной тромбоцитемией высокого риска — исследование Ruxo-BEAT
Филадельфийские хромосомно-негативные миелопролиферативные новообразования (MPN) включают группу клональных гематологических злокачественных новообразований, которые характеризуются хронической миелопролиферацией, спленомегалией, различной степенью фиброза костного мозга и симптомами, связанными с заболеванием, включая зуд, ночную потливость, лихорадку, потерю веса, кахексию, и диарея. Кроме того, из-за повышенного количества лейкоцитов, эритроцитов и/или тромбоцитов течение заболевания может осложняться тромбоэмболией, кровоизлиянием и лейкемической трансформацией, а также миелофиброзом.
Пациенты с истинной полицитемией (ИП) обычно имеют повышенное количество клеток крови из всех трех линий гемопоэтических клеток из-за клональной амплификации гемопоэтических стволовых клеток, в то время как у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) обычно наблюдается преимущественное увеличение клеток мегакариоцитарной линии. Большинство пациентов с ИП в возрасте до 60 лет в настоящее время лечатся только ацетилсалициловой кислотой +/- флеботомия, а пациенты с ЭТ низкого риска имеют почти нормальную продолжительность жизни и часто не требуют специального лечения. Однако пациенты с ПВ, а также ЭТ с повышенным риском осложнений нуждаются в циторедуктивном лечении. Кроме того, конституциональные симптомы могут быть невыносимыми для пациентов даже при отсутствии добросовестных факторов высокого риска, и эти пациенты также могут получить пользу от противоопухолевой терапии.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Истинная полицитемия (ИП) и эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) — классические филадельфийско-негативные миелопролиферативные новообразования (МПН), характеризующиеся избытком клеток в периферической крови, клональной гиперплазией костного мозга и экстрамедуллярным гемопоэзом. Симптомы у этих пациентов могут варьироваться от бессимптомного заболевания до симптоматического заболевания, которое может существенно повлиять на их повседневную деятельность, например, сильный генерализованный зуд, ночная потливость и лихорадка, эритромелалгия, боль в костях и мышцах, потеря веса и утомляемость. Кроме того, у больных возможно развитие тромбоэмболических и геморрагических осложнений, переход в миелофиброз (МФ), трансформация в острый лейкоз. В принципе, единственным потенциально излечивающим методом лечения МПН является аллогенная трансплантация стволовых клеток (алло-ТСК). Однако из-за значительной заболеваемости и смертности, связанных с трансплантацией, этот терапевтический вариант применяется только в исключительных случаях ЭТ или ИП. Большинство пациентов не подходят для алло-СКТ, поскольку риски этого лечения явно перевешивают потенциальные преимущества. Более того, даже при нетрансплантационном подходе у пациентов с ЭТ и ИП ожидаемая продолжительность жизни сопоставима или близка к таковой у здоровых лиц контрольной группы того же возраста. Для пациентов со стандартным риском ИП флеботомия и ацетилсалициловая кислота являются стандартом лечения (целевой гематокрит ниже 45%), в то время как пациенты со стандартным риском ЭТ должны получать либо специфическое лечение, либо ацетилсалициловую кислоту (при условии отсутствия микрососудистых симптомов или вторично приобретенного синдрома фон Виллебранда). присутствуют).
Однако пациентам с высоким риском развития тромбоэмболических или геморрагических осложнений (пациенты высокого риска) обычно показано циторедуктивное лечение для предотвращения этих потенциально опасных для жизни осложнений. При ИП и ЭТ пациенты с высоким риском характеризуются пожилым возрастом (> 60 лет) и/или тромбоэмболическими или геморрагическими явлениями в анамнезе {1,2,3}. При ЭТ количество тромбоцитов > 1500 x 109/л связано с повышенным риском кровотечения и, следовательно, должно привести к терапии, снижающей уровень тромбоцитов {2}. При ИП в дополнение к терапии, основанной на оценке риска, также требуется циторедукция у пациентов с прогрессирующей или выраженной миелопролиферацией (лейкоцитоз, тромбоцитоз, симптоматическая спленомегалия, увеличение частоты флеботомии) или разрушительными конституциональными симптомами {1,2,4 }. В Германии наилучшая доступная терапия (НДТ) включает одобренные препараты, такие как гидроксимочевина (HU; одобрена как для ИП, так и для ЭТ) и анагрелид (одобрен для лечения ЭТ второй линии), а также неутвержденные варианты, такие как альфа-интерферон, пипоброман, бусульфан (у пожилых пациентов) и радиоактивный фосфор (32P). В редких случаях пациенты также могут получить пользу от облучения селезенки или спленэктомии.
Руксолитиниб представляет собой JAK1/2-специфический ингибитор тирозинкиназы (TKI), одобренный для лечения симптоматического миелофиброза. Было показано, что это соединение превосходит гидроксимочевину в уменьшении спленомегалии и конституциональных симптомов. В настоящее время руксолитиниб изучается в фазе 2 и 3 клинических испытаний для лечения резистентной или непереносимой ГУ ИП и ЭТ. Целью настоящего исследования является оценка осуществимости, эффективности и безопасности лечения руксолитинибом по сравнению с НЖТ у пациентов с ИП или ЭТ высокого риска.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Berlin, Германия, 13353
- Charite Universitätsmedizin Berlin; Medizinische Klinik m.S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie
-
Freiburg im Breisgau, Германия, 79106
- Universitätsklinikum Freiburg - Klinik für Innere Medizin I
-
Jena, Германия, 07705
- Universitätsklinik Jena - Klinik für Innere Medizin II
-
Lübeck, Германия
- UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein - Klinik für Hämatologie und Onkologie, Campus Lübeck
-
-
Baden-Wurttemberg
-
Mannheim, Baden-Wurttemberg, Германия, 68167
- Universitätsmedizin Mannheim III. Medizinische Klinik Hämatologie und Internistische Onkologie
-
Ulm, Baden-Wurttemberg, Германия, 89081
- Universitätsklinikum Ulm Klinik für Innere Medizin III
-
Winnenden, Baden-Wurttemberg, Германия, 71364
- Rems-Murr Klinikum Winnenden
-
-
Bavaria
-
Aschaffenburg, Bavaria, Германия, 63739
- Studienzentrum Aschaffenburg
-
Müchen, Bavaria, Германия, 81675
- III. Medizinischen Klinik des Klinikums rechts der Isar der TU München
-
Nuremberg, Bavaria, Германия, 90419
- Klinikum Nürnberg Nord Medizinische Klinik 5
-
-
Free and Hanseatic City of Hamburg
-
Hamburg, Free and Hanseatic City of Hamburg, Германия, 20246
- Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf Klinik und Poliklinik für Onkologie, Hämatologie und KMT mit Sektion Pneumologie
-
-
Hesse
-
Mainz, Hesse, Германия, 55131
- Universitätsmedizin Mainz III. Medizinische Klinik und Poliklinik
-
-
North Rhine-Westphalia
-
Aachen, North Rhine-Westphalia, Германия, 52074
- Uniklinik RWTH Aachen
-
Bonn, North Rhine-Westphalia, Германия, 53105
- Universitätsklinikum Bonn Medizinische Klinik und Poliklinik III
-
Duisburg, North Rhine-Westphalia, Германия, 47228
- Johanniter-Krankenhaus Rheinhausen GmbH Hämatologie / Internistische Onkologie / Tagesklinik
-
Düsseldorf, North Rhine-Westphalia, Германия, 40225
- Universitätsklinikum Düsseldorf Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie
-
Düsseldorf, North Rhine-Westphalia, Германия, 40479
- Marienhospital
-
Essen, North Rhine-Westphalia, Германия, 45122
- Universitätsklinikum Essen Klinik für Hämatologie
-
Minden, North Rhine-Westphalia, Германия, 32429
- Mühlenkreiskliniken Johannes Wesling Klinikum Minden Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin
-
-
Sachesen-Anhalt
-
Magdeburg, Sachesen-Anhalt, Германия, 39120
- Universitätsklinikum Magdeburg
-
-
Saxony
-
Chemnitz, Saxony, Германия, 09113
- Klinikum Chemnitz gGmbH Klinik für Innere Medizin III
-
Dresden, Saxony, Германия, 01307
- Universitätsklinikum Dresden Medizinische Klinik und Poliklinik I
-
-
Saxony-Anhalt
-
Halle, Saxony-Anhalt, Германия, 06120
- Universitätsklinikum Halle (Saale)
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Субъекты должны дать письменное информированное согласие до выполнения конкретных для исследования процедур или оценок, которые обычно не выполняются для диагностики или мониторинга PV или ET, и субъекты должны быть готовы соблюдать лечение и последующие оценки и процедуры.
- Пациент должен быть старше 18 лет
- Состояние пациента по ECOG должно быть 0-2.
Пациент должен соответствовать диагностическим критериям ВОЗ 2008 г. либо для истинной полицитемии (ИП), либо для эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ). Кроме того, пациенты с PV и ET должны быть отнесены к группе высокого риска в соответствии с определенными критериями. Для пациентов с ИП высокого риска ИЛИ ИП с показаниями к циторедуктивной терапии из-за прогрессирующей миелопролиферации должно выполняться ПО КРАЙНЕЙ МЕРЕ ОДНО из следующего (согласно онкопедии DGHO) (Barbui et al., 2011). (Пассамонти, 2009 г.):
- Возраст >60 лет
- Ранее документированный тромбоз или тромбоэмболия
- Количество тромбоцитов > 1500 x 109/л
- Плохая переносимость флеботомии или потребность в частых флеботомиях
- Симптоматическая или прогрессирующая спленомегалия
- Тяжелые симптомы, связанные с заболеванием (согласно определению исследователей)
- Прогрессирующий лейкоцитоз с количеством лейкоцитов > 20 x 109/л. Для пациентов с ЭТ высокого риска должно выполняться ПО КРАЙНЕЙ МЕРЕ ОДНО из следующего (согласно рекомендациям DGHO):
- Возраст > 60 лет
- Количество тромбоцитов> 1500 x 109/л
- Предшествующий тромбоз или тромбоэмболия
- Предшествующее тяжелое кровотечение, связанное с ЭТ (определяется как снижение Hgb не менее чем на 2 г/дл)
Пациенты должны соответствовать следующим критериям в отношении предшествующей терапии:
пациенты с ИП:
Никогда не лечились циторедуктивными препаратами, за исключением краткосрочной терапии (максимум до 6 недель) ОДНИМ из следующих препаратов: гидроксимочевина, анагрелид или интерферон (разрешены флеботомия и/или аспирин)
ЭТ-пациенты:
В это исследование могут быть включены наивные и предварительно леченные пациенты.
- У пациента должна быть адекватная функция печени, на что указывают общий билирубин, АСТ и АЛТ ≤ 2 значения ВГН в больнице, если только это напрямую не связано с МПН пациента.
- У пациента должен быть клиренс креатинина >40 мл/мин, рассчитанный по модифицированной формуле Кокрофта и Голта, рСКФ или непосредственно измеренный после 24-часового сбора мочи.
- Способен проглотить и удержать пероральное лекарство
Критерий исключения:
- Пациенты, соответствующие критериям после PV-MF или после ET-MF (IWG-MRT)
- Пациенты, ранее получавшие лечение руксолитинибом
- Пациенты, у которых в анамнезе была анафилаксия после воздействия препарата выбора ВАТ
- Пациенты с недостаточным резервом костного мозга, о чем свидетельствует АЧН ≤ 1 x 109/л ИЛИ количество тромбоцитов <50 x 109/л.
- Пациенты, перенесшие гепатит B или C или ВИЧ-инфекцию
- Пациенты, страдающие другими тяжелыми сопутствующими заболеваниями, включая туберкулез, серьезную сердечную функциональную дисфункцию (класс III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), неконтролируемый диабет, неконтролируемую артериальную гипертензию, тяжелое заболевание легких (т. ХОБЛ с гипоксемией) или серьезная органная недостаточность, которая может помешать пациенту участвовать в исследовании.
- Пациенты, которые в течение последнего года злоупотребляли активными веществами или алкоголем.
- Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью
- Пациенты, участвовавшие в другом интервенционном исследовании и/или применявшие исследуемые препараты или сопутствующую противораковую терапию по поводу сопутствующего заболевания в течение последних 4 недель после регистрации.
- Любые обстоятельства во время включения в исследование, которые препятствуют завершению исследования или необходимому последующему наблюдению, запрещают включение в это исследование.
- Субъекты, у которых было активное злокачественное новообразование в течение предыдущих 3 лет, за исключением пролеченной цервикальной интраэпителиальной неоплазии, базально-клеточного рака кожи или плоскоклеточного рака кожи, у каждого из которых не было признаков рецидива в течение последних 3 лет.
- Пациенты с неконтролируемой бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией
- Пациенты с любым заболеванием, требующим длительного применения пероральных кортикостероидов в дозе более 20 мг в сутки (> 1 месяца)
- Пациенты с тяжелой мозговой дисфункцией и/или недееспособностью
- Пациенты с активным тромбозом внутренних вен в течение последних 3 месяцев (включая тромбоз Бадда-Киари, тромбоз воротной вены, селезенки и брыжейки)
- Пациенты с недостаточно контролируемой дисфункцией щитовидной железы
Фертильные мужчины или женщины детородного возраста не могут быть включены, если они:
- хирургически стерильны или > 2 лет после наступления менопаузы и/или
- желание использовать высокоэффективный метод контрацепции (индекс Перла <1), такой как оральные контрацептивы, внутриматочные спирали, половое воздержание или барьерный метод контрацепции (т. презервативы) в сочетании со спермицидным гелем во время исследуемого лечения
Пациенты, принимающие какие-либо из следующих запрещенных препаратов:
- кларитромицин, телитромицин, тролеандомицин (антибиотики)
- ритонавир, индинавир, саквинавир, нелфинавир, ампренавир, лопинавир (ингибиторы протеазы ВИЧ)
- итраконазол, кетоконазол, вориконазол, флуконазол (противогрибковые препараты)
- Пациенты с диагнозом непереносимости галактозы или лактозы или нарушения всасывания глюкозы-галактозы
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Руксолитиниб
Руксолитиниб будет вводиться перорально в дозе 10 мг два раза в день (как PV, так и ET) в течение двух лет подряд.
|
Руксолитиниб представляет собой JAK1/2-специфический ингибитор тирозинкиназы (TKI), одобренный для лечения симптоматического миелофиброза.
Было показано, что это соединение превосходит гидроксимочевину в уменьшении спленомегалии и конституциональных симптомов.
Другие имена:
|
|
Активный компаратор: Наилучшая доступная терапия (НДТ)
НДТ может включать все используемые в настоящее время варианты лечения.
БАТ остается на выбор исследователя (монотерапия, например, гидроксимочевиной, анагрелидом, интерфероном, бусульфаном, иммуномодуляторами и т. д.).
BAT будет применяться два года подряд.
|
БАТ остается на выбор исследователя (монотерапия, например, гидроксимочевиной, анагрелидом, интерфероном, бусульфаном, иммуномодуляторами и т. д.).
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Частота полного клинико-гематологического ответа (CHR) по определению Barosi et al., 2009 г.
Временное ограничение: на 6 месяце
|
на 6 месяце
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с нежелательными явлениями, связанными с лечением, по оценке CTCAE v4.0
Временное ограничение: на 6 и 12 месяце
|
на 6 и 12 месяце
|
|
|
Частота полного ответа (CR) через 6 месяцев, как определено Barosi et al. Blood 2013 (пересмотренные критерии ответа ELN)
Временное ограничение: месяц 6
|
месяц 6
|
|
|
Частота полных ответов (CHR) на 12-м месяце, как определено Barosi et al. Blood 2009.
Временное ограничение: месяц 12
|
месяц 12
|
|
|
Эффективность оценивалась по отсутствию флеботомии (Hct <45%).
Временное ограничение: через завершение обучения, в среднем 2 года
|
через завершение обучения, в среднем 2 года
|
|
|
Эффективность, оцениваемая по уменьшению размера селезенки (пальпируемая селезенка, уменьшенная более чем на 50% по сравнению с исходным уровнем, измеренным при пальпации и УЗИ) ИЛИ количество тромбоцитов < 600 x 10^9/л (ET)
Временное ограничение: через завершение обучения, в среднем 2 года
|
через завершение обучения, в среднем 2 года
|
|
|
Доля субъектов, достигших как стойкого отсутствия необходимости флеботомии, так и стойкого уменьшения объема селезенки, измеренного при пальпации и ультразвуковом исследовании (PV), ИЛИ стойкого количества тромбоцитов <600 x 10^9/л (ET) (длительное определяется как >3 месяцев) {Barosi et al. 2013)
Временное ограничение: через завершение обучения, в среднем 2 года
|
через завершение обучения, в среднем 2 года
|
|
|
Частота общих клинико-гематологических ремиссий (CR + PR) в соответствии с обоими рекомендациями (Barosi et al, 2009 и 2013)
Временное ограничение: через завершение обучения, в среднем 2 года
|
через завершение обучения, в среднем 2 года
|
|
|
Безопасность обоих режимов
Временное ограничение: через завершение обучения, в среднем 2 года
|
Неблагоприятные события будут оцениваться в соответствии с CTCAE 4.0 на протяжении всего исследования до 30 дней после EoT для пациентов в обоих режимах.
|
через завершение обучения, в среднем 2 года
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Steffen Koschmieder, Prof. Dr., RWTH University Hospital MK4
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Isfort S, Manz K, Teichmann LL, Crysandt M, Burchert A, Hochhaus A, Saussele S, Kiani A, Gothert JR, Illmer T, Schafhausen P, Al-Ali HK, Stegelmann F, Hanel M, Pfeiffer T, Giagounidis A, Franke GN, Koschmieder S, Fabarius A, Ernst T, Warnken-Uhlich M, Wolber U, Kohn D, Pfirrmann M, Wolf D, Brummendorf TH; German CML study group. Step-in dosing of bosutinib in pts with chronic phase chronic myeloid leukemia (CML) after second-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy: results of the Bosutinib Dose Optimization (BODO) Study. Ann Hematol. 2023 Oct;102(10):2741-2752. doi: 10.1007/s00277-023-05394-0. Epub 2023 Aug 18.
- Koschmieder S, Isfort S, Wolf D, Heidel FH, Hochhaus A, Schafhausen P, Griesshammer M, Wolleschak D, Platzbecker U, Dohner K, Jost PJ, Parmentier S, Schaich M, von Bubnoff N, Stegelmann F, Maurer A, Crysandt M, Gezer D, Kortmann M, Franklin J, Frank J, Hellmich M, Brummendorf TH; German Study Group for Myeloproliferative Neoplasms (GSG-MPN). Efficacy and safety of ruxolitinib in patients with newly-diagnosed polycythemia vera: futility analysis of the RuxoBEAT clinical trial of the GSG-MPN study group. Ann Hematol. 2023 Feb;102(2):349-358. doi: 10.1007/s00277-022-05080-7. Epub 2022 Dec 23.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оцененный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования по локализации
- Новообразования
- Гематологические заболевания
- Нарушения свертывания крови
- Заболевания костного мозга
- Геморрагические расстройства
- Заболевания тромбоцитов крови
- Миелопролиферативные заболевания
- Новообразования костного мозга
- Гематологические новообразования
- Гемики и лимфатические заболевания
- Тромбоцитоз
- Тромбоцитемия, эссенциальная
- Полицитемия Вера
- Следственные методы
- Оценные исследования как тема
- Разработка лекарств
- Руксолитиниб
- Оценка лекарств
Другие идентификационные номера исследования
- 12-181
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .