A Ruxo-BEAT vizsgálat magas kockázatú polycythemia verában vagy magas kockázatú esszenciális trombocitémiában szenvedő betegeknél (Ruxo-BEAT)
A Ruxolitinib Versus a legjobb elérhető terápia magas kockázatú polycythemia verában vagy magas kockázatú esszenciális trombocitémiában szenvedő betegeknél - A Ruxo-BEAT vizsgálat
A Philadelphia kromoszóma negatív mieloproliferatív neoplazmák (MPN) a klonális hematológiai rosszindulatú daganatok egy csoportját foglalják magukban, amelyeket krónikus mieloproliferáció, splenomegalia, különböző fokú csontvelő-fibrózis és betegséggel összefüggő tünetek jellemeznek, beleértve a viszketést, éjszakai izzadást, lázat, fogyást, cachexiát, és hasmenés. Ezenkívül a megnövekedett leukociták, eritrociták és/vagy vérlemezkék száma miatt a betegség lefolyását thromboemboliás betegség, vérzés és leukémiás átalakulás, valamint myelofibrosis bonyolíthatja.
A polycythemia vera-ban (PV) szenvedő betegeknél a hematopoetikus őssejtek klonális amplifikációja miatt jellemzően megnövekedett számú vérsejt található mindhárom hematopoietikus sejtvonalból, míg az esszenciális thrombocytémiában (ET) szenvedő betegeknél jellemzően a megakariociták vonalának domináns kiterjedése. A legtöbb 60 év alatti PV-ben szenvedő beteget jelenleg csak acetilszalicilsav +/- phlebotomiával kezelik, és az alacsony kockázatú ET-ben szenvedő betegek várható élettartama szinte normális, és gyakran nem igényelnek speciális kezelést. Azonban a PV- és ET-betegek, akiknél nagyobb a szövődmények kockázata, citoreduktív kezelést igényelnek. Ráadásul az alkotmányos tünetek jóhiszemű magas rizikófaktorok hiányában is elviselhetetlenek lehetnek a betegek számára, és ezek a betegek hasonlóképpen előnyösek lehetnek az antineoplasztikus terápiában.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A polycythemia vera (PV) és az esszenciális trombocitémia (ET) klasszikus Philadelphia-negatív mieloproliferatív neoplazmák (MPN), amelyeket a perifériás vérben feleslegben lévő sejt, a klonális csontvelő-hiperplázia és az extramedulláris vérképzés jellemez. Ezeknek a betegeknek a tünetei a tünetmentes betegségtől az olyan tüneti betegségig terjedhetnek, amely jelentősen befolyásolhatja mindennapi tevékenységüket, például súlyos generalizált viszketés, éjszakai izzadás és láz, erythromelalgia, csont- és izomfájdalom, fogyás és fáradtság. Ezenkívül a betegeknél thromboemboliás és vérzéses szövődmények alakulhatnak ki, átmenet myelofibrosisba (MF) és akut leukémiává alakulhat át. Elvileg az MPN-ek egyetlen potenciálisan gyógyító terápiája az allogén őssejt-transzplantáció (allo-SCT). A jelentős transzplantációhoz kapcsolódó morbiditás és mortalitás miatt azonban ezt a terápiás lehetőséget csak kivételes ET vagy PV esetén alkalmazzák. A betegek többsége nem jogosult allo-SCT-re, mivel ennek a kezelésnek a kockázatai egyértelműen meghaladják a lehetséges előnyöket. Ezen túlmenően, még a transzplantáció nélküli megközelítés mellett is, az ET-ben és PV-ben szenvedő betegek várható élettartama hasonló vagy közel áll az egészséges korú kontrollszemélyekhez. A standard kockázatú PV-ben szenvedő betegek esetében a phlebotomia és az acetilszalicilsav a standard ellátás (a cél hematokrit 45% alatti), míg a standard kockázatú ET-es betegek nem kaphatnak specifikus kezelést vagy acetilszalicilsavat (feltéve, hogy nincsenek mikrovaszkuláris tünetek vagy másodlagos szerzett von Willebrand szindróma jelen vannak).
Azonban azoknál a betegeknél, akiknél nagy a kockázata a thromboemboliás vagy vérzéses szövődmények kialakulásának (nagy kockázatú betegek), általában citoreduktív kezelés javasolt a potenciálisan életveszélyes szövődmények megelőzésére. PV és ET esetén a magas kockázatú betegeket az előrehaladott életkor (> 60 év) és/vagy a kórelőzményben szereplő thromboemboliás vagy hemorrhagiás események jellemzik {1,2,3}. ET-ben a 1500 x 109/l-nél nagyobb thrombocytaszám a vérzés fokozott kockázatával jár, ezért vérlemezkeszám-csökkentő kezelést kell eredményeznie {2}. PV-ben a kockázati pontszám alapú terápia mellett citoredukcióra is szükség van progresszív vagy kifejezett mieloproliferációban (leukocitózis, thrombocytosis, tünetekkel járó splenomegalia, a phlebotomia szükségességének növekedése), vagy pusztító alkotmányos tünetekben {1,2,4 }. Németországban az elérhető legjobb terápia (BAT) olyan jóváhagyott gyógyszereket foglal magában, mint a hidroxi-karbamid (HU; PV-re és ET-re is jóváhagyva) és az anagrelidet (az ET második vonalbeli kezelésére jóváhagyva), valamint a nem jóváhagyott lehetőségeket, mint az alfa-interferon, pipobroman, buszulfán (idős betegeknél) és radioaktív foszfor (32P). Ritka esetekben a betegeknek előnyös lehet a lépbesugárzás vagy a lépeltávolítás.
A ruxolitinib egy JAK1/2-specifikus tirozin-kináz-gátló (TKI), amelyet a tünetekkel járó mielofibrózis kezelésére engedélyeztek. A vegyület jobbnak bizonyult a hidroxi-karbamidnál a splenomegalia és az alkotmányos tünetek csökkentésében. A ruxolitinibet jelenleg a HU-rezisztens vagy HU-intoleráns PV és ET 2. és 3. fázisú klinikai vizsgálataiban vizsgálják. Jelen tanulmány célja a ruxolitinib-kezelés megvalósíthatóságának, hatékonyságának és biztonságosságának felmérése a BAT-val szemben magas kockázatú PV-ben vagy -ET-ben szenvedő betegeknél.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Berlin, Németország, 13353
- Charite Universitätsmedizin Berlin; Medizinische Klinik m.S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie
-
Freiburg im Breisgau, Németország, 79106
- Universitätsklinikum Freiburg - Klinik für Innere Medizin I
-
Jena, Németország, 07705
- Universitätsklinik Jena - Klinik für Innere Medizin II
-
Lübeck, Németország
- UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein - Klinik für Hämatologie und Onkologie, Campus Lübeck
-
-
Baden-Wurttemberg
-
Mannheim, Baden-Wurttemberg, Németország, 68167
- Universitätsmedizin Mannheim III. Medizinische Klinik Hämatologie und Internistische Onkologie
-
Ulm, Baden-Wurttemberg, Németország, 89081
- Universitätsklinikum Ulm Klinik für Innere Medizin III
-
Winnenden, Baden-Wurttemberg, Németország, 71364
- Rems-Murr Klinikum Winnenden
-
-
Bavaria
-
Aschaffenburg, Bavaria, Németország, 63739
- Studienzentrum Aschaffenburg
-
Müchen, Bavaria, Németország, 81675
- III. Medizinischen Klinik des Klinikums rechts der Isar der TU München
-
Nuremberg, Bavaria, Németország, 90419
- Klinikum Nürnberg Nord Medizinische Klinik 5
-
-
Free and Hanseatic City of Hamburg
-
Hamburg, Free and Hanseatic City of Hamburg, Németország, 20246
- Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf Klinik und Poliklinik für Onkologie, Hämatologie und KMT mit Sektion Pneumologie
-
-
Hesse
-
Mainz, Hesse, Németország, 55131
- Universitätsmedizin Mainz III. Medizinische Klinik und Poliklinik
-
-
North Rhine-Westphalia
-
Aachen, North Rhine-Westphalia, Németország, 52074
- Uniklinik RWTH Aachen
-
Bonn, North Rhine-Westphalia, Németország, 53105
- Universitätsklinikum Bonn Medizinische Klinik und Poliklinik III
-
Duisburg, North Rhine-Westphalia, Németország, 47228
- Johanniter-Krankenhaus Rheinhausen GmbH Hämatologie / Internistische Onkologie / Tagesklinik
-
Düsseldorf, North Rhine-Westphalia, Németország, 40225
- Universitätsklinikum Düsseldorf Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie
-
Düsseldorf, North Rhine-Westphalia, Németország, 40479
- Marienhospital
-
Essen, North Rhine-Westphalia, Németország, 45122
- Universitätsklinikum Essen Klinik für Hämatologie
-
Minden, North Rhine-Westphalia, Németország, 32429
- Mühlenkreiskliniken Johannes Wesling Klinikum Minden Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin
-
-
Sachesen-Anhalt
-
Magdeburg, Sachesen-Anhalt, Németország, 39120
- Universitätsklinikum Magdeburg
-
-
Saxony
-
Chemnitz, Saxony, Németország, 09113
- Klinikum Chemnitz gGmbH Klinik für Innere Medizin III
-
Dresden, Saxony, Németország, 01307
- Universitätsklinikum Dresden Medizinische Klinik und Poliklinik I
-
-
Saxony-Anhalt
-
Halle, Saxony-Anhalt, Németország, 06120
- Universitätsklinikum Halle (Saale)
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Az alanyoknak írásos beleegyező nyilatkozatot kell adniuk olyan vizsgálatspecifikus eljárások vagy értékelések elvégzése előtt, amelyeket nem rutinszerűen végeznek a PV vagy ET diagnosztizálására vagy monitorozására, és az alanyoknak hajlandónak kell lenniük a kezelésnek való megfelelésre, valamint az értékelések és eljárások nyomon követésére.
- A betegnek 18 éves vagy annál idősebbnek kell lennie
- A páciens ECOG-teljesítményének 0-2-nek kell lennie
A betegnek meg kell felelnie a WHO 2008-as diagnosztikai kritériumainak a polycythemia vera (PV) vagy az esszenciális trombocitémia (ET) vonatkozásában. Ezenkívül a PV- és ET-betegeket meghatározott kritériumok szerint magas kockázatúnak kell minősíteni. Progresszív mieloproliferáció miatt cytoreduktív terápia javallattal rendelkező, magas kockázatú PV VAGY PV betegek esetében az alábbiak közül LEGALÁBB EGYET teljesíteni kell (DGHO onkopedia szerint) (Barbui et al., 2011). (Passamonti, 2009):
- Életkor > 60 év
- Korábban dokumentált trombózis vagy thromboembolia
- Thrombocytaszám > 1500 x 109/L
- Rossz tolerancia a phlebotomiával vagy gyakori phlebotomiával szemben
- Tüneti vagy progresszív splenomegalia
- Súlyos betegséggel összefüggő tünetek (a kutatók meghatározása szerint)
- Progresszív leukocitózis > 20 x 109/L leukocitaszámmal Magas kockázatú ET esetén a következők közül LEGALÁBB EGYET kell teljesíteni (a DGHO irányelvei szerint):
- Életkor > 60 év
- Thrombocytaszám> 1500 x 109/L
- Korábbi trombózis vagy thromboembolia
- Korábbi, ET-vel kapcsolatos súlyos vérzés (a Hgb legalább 2 g/dl-es csökkenéseként definiálható)
A betegeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak az előzetes terápia tekintetében:
PV betegek:
Soha nem kezelték citoreduktív gyógyszerekkel, kivéve a rövid távú terápiát (legfeljebb 6 hétig) a következő gyógyszerekkel: hidroxi-karbamid, anagrelid vagy interferon (flebotómia és/vagy aszpirin megengedett)
ET betegek:
Ebbe a vizsgálatba naiv és előkezelt betegek is bevonhatók.
- A betegnek megfelelő májfunkcióval kell rendelkeznie, amelyet az összbilirubin, AST és ALT ≤ 2 az intézményi ULN-érték jelzi, kivéve, ha ez közvetlenül a beteg MPN-jének tulajdonítható.
- A páciens kreatinin-clearance-ének >40 ml/percnek kell lennie a Cockcroft és Gault módosított képlete (eGFR) alapján számítva, vagy közvetlenül 24 órás vizeletgyűjtés után mérve.
- Képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert
Kizárási kritériumok:
- Betegek, akik megfelelnek a PV-MF vagy a poszt ET-MF (IWG-MRT) kritériumainak
- Olyan betegek, akik korábban ruxolitinib-kezelésben részesültek
- Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében anafilaxiás sokk szerepelt a választott BAT gyógyszerrel való érintkezést követően
- Olyan betegek, akiknél a csontvelő-tartalék nem megfelelő, amint azt az ANC ≤ 1 x 109/l VAGY a vérlemezkeszám < 50 x 109/l igazolja
- Hepatitis B- vagy C-fertőzésben vagy HIV-fertőzésben szenvedő betegek
- Olyan betegek, akik más súlyos, egyidejű betegségekben szenvednek, beleértve a tuberkulózist, súlyos szívműködési zavarokat (III. vagy IV. osztály a New York Heart Association osztályozása szerint), kontrollálatlan cukorbetegségben, kontrollálatlan magas vérnyomásban, súlyos tüdőbetegségben (pl. COPD hipoxémiával), vagy olyan súlyos szervi működési zavar, amely megzavarhatja a pácienst a vizsgálatban való részvételben
- Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében hatóanyag- vagy alkoholfüggőség szerepel az elmúlt év során
- Terhes vagy szoptató női betegek
- Olyan betegek, akik részt vettek egy másik intervenciós vizsgálatban és/vagy vizsgálati szereket vagy egyidejű rákellenes kezelést alkalmaztak egyidejű betegség miatt a regisztrációt követő utolsó 4 héten belül
- Minden olyan körülmény a vizsgálatba való belépés időpontjában, amely kizárná a vizsgálat befejezését vagy a szükséges nyomon követést, megtiltja a vizsgálatba való felvételt
- Azok az alanyok, akiknek az elmúlt 3 évben aktív rosszindulatú daganata volt, kivéve a kezelt nyaki intraepiteliális neopláziát, a bőr bazálissejtes karcinómáját vagy a bőr laphámsejtes karcinómáját, amelyeknél az elmúlt 3 évben nem volt bizonyíték a kiújulásra
- Nem kontrollált bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzésben szenvedő betegek
- Betegek, akiknek olyan egészségügyi állapotuk van, amely miatt orális kortikoszteroidok hosszan tartó, napi 20 mg-ot meghaladó adagja szükséges (> 1 hónapig)
- Súlyos agyi működési zavarban szenvedő és/vagy jogilag cselekvőképtelen betegek
- Azok a betegek, akiknél az elmúlt 3 hónapban aktív vénás splanchnicus trombózis volt (beleértve a Budd-Chiari-t, a portális vénát, a lép- és a mesenterialis trombózist)
- Nem megfelelően kontrollált pajzsmirigyműködési zavarban szenvedő betegek
Termékeny, fogamzóképes férfiak vagy nők csak akkor vehetők figyelembe, ha:
- műtétileg steril vagy > 2 évvel a menopauza kezdete után és/vagy
- hajlandó olyan rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert (Pearl Index <1) alkalmazni, mint az orális fogamzásgátlók, méhen belüli eszköz, szexuális absztinencia vagy a fogamzásgátlás gátlási módszere (pl. óvszer) spermicid zselével együtt a vizsgálati kezelés során
Azok a betegek, akik az alábbi tiltott gyógyszerek bármelyikét szedik:
- klaritromicin, telitromicin, troleandomicin (antibiotikumok)
- ritonavir, indinavir, szakinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir (HIV proteáz inhibitorok)
- itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, flukonazol (gombaellenes szerek)
- Galaktóz- vagy laktóz-intoleranciával vagy glükóz-galaktóz-felszívódási zavarral diagnosztizált betegek
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Ruxolitinib
A ruxolitinibet szájon át, naponta kétszer 10 mg-os dózisban (PV és ET egyaránt) adják be két egymást követő évben.
|
A ruxolitinib egy JAK1/2-specifikus tirozin-kináz-gátló (TKI), amelyet a tünetekkel járó mielofibrózis kezelésére engedélyeztek.
A vegyület jobbnak bizonyult a hidroxi-karbamidnál a splenomegalia és az alkotmányos tünetek csökkentésében.
Más nevek:
|
|
Aktív összehasonlító: Az elérhető legjobb terápia (BAT)
A BAT magában foglalhatja az összes jelenleg használt kezelési lehetőséget.
A BAT-ot a vizsgáló választja (monoterápia, azaz hidroxi-karbamid, anagrelid, interferon, buszulfán, immunmodulátorok stb.).
A BAT-ot két egymást követő évben adminisztrálják.
|
A BAT-ot a vizsgáló választja (monoterápia, azaz hidroxi-karbamid, anagrelid, interferon, buszulfán, immunmodulátorok stb.).
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Időkeret |
|---|---|
|
A teljes klinikai hematológiai válaszarány (CHR) aránya Barosi és munkatársai 2009.
Időkeret: 6 hónapban
|
6 hónapban
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményekben szenvedő résztvevők száma a CTCAE v4.0 szerint
Időkeret: a 6. és 12. hónapban
|
a 6. és 12. hónapban
|
|
|
A teljes válaszarány (CR) a 6. hónapban Barosi és munkatársai, Blood 2013 (felülvizsgált ELN válaszkritériumok) által meghatározottak szerint
Időkeret: hónap 6
|
hónap 6
|
|
|
A teljes válaszok aránya (CHR) a 12. hónapban Barosi és munkatársai, Blood 2009 meghatározása szerint
Időkeret: hónap 12
|
hónap 12
|
|
|
A hatékonyság a phlebotomia hiánya alapján (Hct <45%)
Időkeret: a tanulmányok befejezéséig átlagosan 2 év
|
a tanulmányok befejezéséig átlagosan 2 év
|
|
|
A hatásosság a lép méretének csökkenése alapján (tapintással és ultrahanggal mérve a kiindulási értékhez képest > 50%-kal csökkent tapintható lép) VAGY vérlemezkeszám < 600 x 10^9/l (ET)
Időkeret: a tanulmányok befejezéséig átlagosan 2 év
|
a tanulmányok befejezéséig átlagosan 2 év
|
|
|
Azon alanyok aránya, akiknél tartósan hiányzik a phlebotomiára való alkalmasság ÉS tartós léptérfogat-csökkenés tapintással és ultrahanggal (PV) VAGY tartós thrombocytaszám <600 x 10^9/l (ET) (tartós, mint 3 hónap) {Barosi et al. 2013)
Időkeret: a tanulmányok befejezéséig átlagosan 2 év
|
a tanulmányok befejezéséig átlagosan 2 év
|
|
|
A teljes klinikai hematológiai remissziók (CR + PR) aránya mindkét irányelv szerint (Barosi et al 2009 és 2013)
Időkeret: a tanulmányok befejezéséig átlagosan 2 év
|
a tanulmányok befejezéséig átlagosan 2 év
|
|
|
Mindkét rendszer biztonsága
Időkeret: a tanulmányok befejezéséig átlagosan 2 év
|
A nemkívánatos eseményeket a CTCAE 4.0 szerint értékelik a vizsgálat során az EoT után 30 napig mindkét sémát használó betegeknél
|
a tanulmányok befejezéséig átlagosan 2 év
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Steffen Koschmieder, Prof. Dr., RWTH University Hospital MK4
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Isfort S, Manz K, Teichmann LL, Crysandt M, Burchert A, Hochhaus A, Saussele S, Kiani A, Gothert JR, Illmer T, Schafhausen P, Al-Ali HK, Stegelmann F, Hanel M, Pfeiffer T, Giagounidis A, Franke GN, Koschmieder S, Fabarius A, Ernst T, Warnken-Uhlich M, Wolber U, Kohn D, Pfirrmann M, Wolf D, Brummendorf TH; German CML study group. Step-in dosing of bosutinib in pts with chronic phase chronic myeloid leukemia (CML) after second-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy: results of the Bosutinib Dose Optimization (BODO) Study. Ann Hematol. 2023 Oct;102(10):2741-2752. doi: 10.1007/s00277-023-05394-0. Epub 2023 Aug 18.
- Koschmieder S, Isfort S, Wolf D, Heidel FH, Hochhaus A, Schafhausen P, Griesshammer M, Wolleschak D, Platzbecker U, Dohner K, Jost PJ, Parmentier S, Schaich M, von Bubnoff N, Stegelmann F, Maurer A, Crysandt M, Gezer D, Kortmann M, Franklin J, Frank J, Hellmich M, Brummendorf TH; German Study Group for Myeloproliferative Neoplasms (GSG-MPN). Efficacy and safety of ruxolitinib in patients with newly-diagnosed polycythemia vera: futility analysis of the RuxoBEAT clinical trial of the GSG-MPN study group. Ann Hematol. 2023 Feb;102(2):349-358. doi: 10.1007/s00277-022-05080-7. Epub 2022 Dec 23.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becsült)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
- Neoplazmák webhelyenként
- Neoplazmák
- Hematológiai betegségek
- Véralvadási zavarok
- Csontvelő-betegségek
- Hemorrhagiás rendellenességek
- Vérlemezke-rendellenességek
- Mieloproliferatív rendellenességek
- Csontvelő neoplazmák
- Hematológiai neoplazmák
- Hemikus és nyirokbetegségek
- Trombocitózis
- Trombocitémia, esszenciális
- Policitémia Vera
- Nyomozási technikák
- Értékelési tanulmányok mint téma
- Gyógyszerfejlesztés
- ruxolitinib
- Kábítószer értékelés
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 12-181
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .