O estudo Ruxo-BEAT em pacientes com policitemia Vera de alto risco ou trombocitemia essencial de alto risco (Ruxo-BEAT)
Ruxolitinibe versus Melhor Terapia Disponível em Pacientes com Policitemia Vera de Alto Risco ou Trombocitemia Essencial de Alto Risco - The Ruxo-BEAT Trial
As neoplasias mieloproliferativas negativas do cromossomo Filadélfia (MPN) compreendem um grupo de malignidades hematológicas clonais caracterizadas por mieloproliferação crônica, esplenomegalia, diferentes graus de fibrose da medula óssea e sintomas relacionados à doença, incluindo prurido, suores noturnos, febre, perda de peso, caquexia, e diarreia. Além disso, devido ao número elevado de leucócitos, eritrócitos e/ou plaquetas, o curso da doença pode ser complicado por doença tromboembólica, hemorragia e transformação leucêmica, bem como mielofibrose.
Pacientes com policitemia vera (PV) geralmente apresentam um número aumentado de células sanguíneas de todas as três linhagens de células hematopoiéticas devido à amplificação clonal de células-tronco hematopoéticas, enquanto pacientes com trombocitemia essencial (ET) geralmente apresentam uma expansão predominante da linhagem megacariocítica. A maioria dos pacientes com PV abaixo de 60 anos está sendo tratada atualmente apenas com ácido acetilsalicílico +/- flebotomia, e os pacientes com TE de baixo risco têm uma expectativa de vida quase normal e muitas vezes não requerem tratamento específico. No entanto, pacientes com PV e ET com maior risco de complicações requerem tratamento citorredutor. Além disso, os sintomas constitucionais podem ser insuportáveis para os pacientes, mesmo na ausência de fatores de alto risco genuínos, e esses pacientes podem se beneficiar da mesma forma com a terapia antineoplásica.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A policitemia vera (PV) e a trombocitemia essencial (ET) são neoplasias mieloproliferativas (MPN) clássicas Filadélfia-negativas, caracterizadas por excesso de células no sangue periférico, hiperplasia clonal da medula óssea e hematopoiese extramedular. Os sintomas desses pacientes podem variar de doença assintomática a doença sintomática que pode afetar significativamente suas atividades da vida diária, como prurido generalizado intenso, sudorese noturna e febre, eritromelalgia, dores ósseas e musculares, perda de peso e fadiga. Além disso, os pacientes podem desenvolver complicações tromboembólicas e hemorrágicas, transição para mielofibrose (MF) e transformação para leucemia aguda. Em princípio, a única terapia potencialmente curativa para MPNs é o transplante alogênico de células-tronco (alo-SCT). No entanto, devido à significativa morbidade e mortalidade associadas ao transplante, essa opção terapêutica é aplicada apenas em casos excepcionais de TE ou PV. A maioria dos pacientes não se qualifica para o alo-SCT, uma vez que os riscos desse tratamento superam claramente os benefícios potenciais. Além disso, mesmo com uma abordagem sem transplante, os pacientes com ET e PV têm uma expectativa de vida comparável ou próxima a pessoas saudáveis da mesma idade. Para pacientes com PV de risco padrão, flebotomia e ácido acetilsalicílico são o tratamento padrão (hematócrito alvo abaixo de 45%), enquanto pacientes com risco padrão ET devem receber nenhum tratamento específico ou ácido acetilsalicílico (desde que nenhum sintoma microvascular ou síndrome de von Willebrand adquirida secundária estão presentes).
No entanto, em pacientes com alto risco de desenvolver complicações tromboembólicas ou hemorrágicas (pacientes de alto risco), o tratamento citorredutor é geralmente indicado para prevenir essas complicações potencialmente fatais. Na PV e TE, pacientes de alto risco são caracterizados por idade avançada (> 60 anos) e/ou história de eventos tromboembólicos ou hemorrágicos {1,2,3}. Na TE, uma contagem de plaquetas > 1500 x 109/l está associada a um risco aumentado de sangramento e, portanto, deve resultar em um tratamento de redução de plaquetas {2}. Na PV, além da terapia baseada em pontuação de risco, a citorredução também é necessária em pacientes com mieloproliferação progressiva ou acentuada (leucocitose, trombocitose, esplenomegalia sintomática, aumento da frequência de necessidade de flebotomia) ou sintomas constitucionais devastadores {1,2,4 }. Na Alemanha, a melhor terapia disponível (BAT) inclui medicamentos aprovados, como hidroxiureia (HU; aprovado para PV e ET) e anagrelida (aprovado para tratamento de segunda linha de ET) e opções não aprovadas, como alfa-interferon, pipobroman, busulfan (em pacientes idosos) e fósforo radioativo (32P). Em casos raros, os pacientes também podem se beneficiar de irradiação esplênica ou esplenectomia.
Ruxolitinib é um inibidor de tirosina quinase (TKI) específico de JAK1/2 que foi aprovado para o tratamento de mielofibrose sintomática. O composto demonstrou ser superior à hidroxiureia na redução da esplenomegalia e dos sintomas constitucionais. Ruxolitinibe é atualmente estudado em ensaios clínicos de fase 2 e fase 3 para PV e TE resistentes ou intolerantes a HU. O objetivo do presente estudo é avaliar a viabilidade, eficácia e segurança do tratamento com ruxolitinibe versus BAT em pacientes com PV ou -ET de alto risco.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Berlin, Alemanha, 13353
- Charite Universitätsmedizin Berlin; Medizinische Klinik m.S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie
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Freiburg im Breisgau, Alemanha, 79106
- Universitätsklinikum Freiburg - Klinik für Innere Medizin I
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Jena, Alemanha, 07705
- Universitätsklinik Jena - Klinik für Innere Medizin II
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Lübeck, Alemanha
- UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein - Klinik für Hämatologie und Onkologie, Campus Lübeck
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Baden-Wurttemberg
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Mannheim, Baden-Wurttemberg, Alemanha, 68167
- Universitätsmedizin Mannheim III. Medizinische Klinik Hämatologie und Internistische Onkologie
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Ulm, Baden-Wurttemberg, Alemanha, 89081
- Universitätsklinikum Ulm Klinik für Innere Medizin III
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Winnenden, Baden-Wurttemberg, Alemanha, 71364
- Rems-Murr Klinikum Winnenden
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Bavaria
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Aschaffenburg, Bavaria, Alemanha, 63739
- Studienzentrum Aschaffenburg
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Müchen, Bavaria, Alemanha, 81675
- III. Medizinischen Klinik des Klinikums rechts der Isar der TU München
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Nuremberg, Bavaria, Alemanha, 90419
- Klinikum Nürnberg Nord Medizinische Klinik 5
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Free and Hanseatic City of Hamburg
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Hamburg, Free and Hanseatic City of Hamburg, Alemanha, 20246
- Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf Klinik und Poliklinik für Onkologie, Hämatologie und KMT mit Sektion Pneumologie
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Hesse
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Mainz, Hesse, Alemanha, 55131
- Universitätsmedizin Mainz III. Medizinische Klinik und Poliklinik
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North Rhine-Westphalia
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Aachen, North Rhine-Westphalia, Alemanha, 52074
- Uniklinik RWTH Aachen
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Bonn, North Rhine-Westphalia, Alemanha, 53105
- Universitätsklinikum Bonn Medizinische Klinik und Poliklinik III
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Duisburg, North Rhine-Westphalia, Alemanha, 47228
- Johanniter-Krankenhaus Rheinhausen GmbH Hämatologie / Internistische Onkologie / Tagesklinik
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Düsseldorf, North Rhine-Westphalia, Alemanha, 40225
- Universitätsklinikum Düsseldorf Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie
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Düsseldorf, North Rhine-Westphalia, Alemanha, 40479
- Marienhospital
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Essen, North Rhine-Westphalia, Alemanha, 45122
- Universitätsklinikum Essen Klinik für Hämatologie
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Minden, North Rhine-Westphalia, Alemanha, 32429
- Mühlenkreiskliniken Johannes Wesling Klinikum Minden Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin
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Sachesen-Anhalt
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Magdeburg, Sachesen-Anhalt, Alemanha, 39120
- Universitätsklinikum Magdeburg
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Saxony
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Chemnitz, Saxony, Alemanha, 09113
- Klinikum Chemnitz gGmbH Klinik für Innere Medizin III
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Dresden, Saxony, Alemanha, 01307
- Universitätsklinikum Dresden Medizinische Klinik und Poliklinik I
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Saxony-Anhalt
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Halle, Saxony-Anhalt, Alemanha, 06120
- Universitatsklinikum Halle (Saale)
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Os sujeitos devem fornecer consentimento informado por escrito antes da realização de procedimentos ou avaliações específicos do estudo que não são realizados rotineiramente para diagnóstico ou monitoramento de PV ou ET, e os sujeitos devem estar dispostos a cumprir o tratamento e acompanhar as avaliações e procedimentos
- O paciente deve ter 18 anos de idade ou mais
- O status de desempenho ECOG do paciente deve ser 0-2
O paciente deve preencher os critérios de diagnóstico da OMS 2008 para policitemia vera (PV) ou trombocitemia essencial (ET). Além disso, pacientes com PV e ET devem ser classificados como de alto risco de acordo com critérios definidos. Para pacientes com PV de alto risco OU PV com indicação de terapia citorredutora devido à mieloproliferação progressiva, PELO MENOS UM dos itens a seguir deve ser cumprido (de acordo com DGHO onkopedia) (Barbui, et al., 2011). (Passamonti, 2009):
- Idade > 60 anos
- Trombose ou tromboembolismo prévio documentado
- Contagem de plaquetas > 1500 x 109/L
- Baixa tolerância à flebotomia ou necessidade frequente de flebotomia
- Esplenomegalia sintomática ou progressiva
- Sintomas graves relacionados à doença (de acordo com a definição dos investigadores)
- Leucocitose progressiva com contagem de leucócitos > 20 x 109/L Para pacientes com TE de alto risco, PELO MENOS UM dos itens a seguir deve ser preenchido (de acordo com as diretrizes do DGHO):
- Idade > 60 anos
- Contagem de plaquetas> 1500 x 109/L
- Trombose prévia ou tromboembolismo
- Hemorragia grave prévia relacionada ao TE (definida como diminuição da Hgb de pelo menos 2 g/dl)
Os pacientes devem preencher os seguintes critérios em relação à terapia anterior:
Pacientes com PV:
Nunca tratado com medicamentos citorredutores, exceto terapia de curto prazo (até 6 semanas no máximo) com UM dos seguintes medicamentos: hidroxiureia, anagrelida ou interferon (flebotomia e/ou aspirina são permitidos)
Pacientes com TE:
Pacientes virgens e pré-tratados podem ser incluídos neste estudo.
- O paciente deve ter função hepática adequada, conforme indicado por bilirrubina total, AST e ALT ≤ 2 o valor LSN institucional, a menos que seja diretamente atribuível ao NMP do paciente
- O paciente deve ter uma depuração de creatinina >40ml/min calculada de acordo com a fórmula modificada de Cockcroft e Gault, eGFR, ou medida diretamente após coleta de urina de 24h
- Capaz de engolir e reter medicação oral
Critério de exclusão:
- Pacientes que atendem aos critérios para pós-PV-MF ou pós-ET-MF (IWG-MRT)
- Pacientes que receberam tratamento anterior com ruxolitinibe
- Pacientes com histórico de anafilaxia após exposição ao medicamento BAT de escolha
- Pacientes com reserva inadequada de medula óssea, conforme demonstrado por CAN ≤ 1 x 109/l OU contagem de plaquetas <50 x 109/l
- Pacientes com infecção conhecida por hepatite B ou C ou HIV
- Pacientes que sofrem de outras doenças concomitantes graves, incluindo tuberculose, disfunção funcional cardíaca grave (classe III ou IV, conforme definido pela classificação da New York Heart Association), diabetes não controlada, hipertensão não controlada, doença pulmonar grave (ou seja, DPOC com hipoxemia) ou mau funcionamento de órgãos importantes que possam interferir na capacidade do paciente de participar do estudo
- Pacientes com história de abuso de substância ativa ou álcool no último ano
- Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando
- Pacientes que participaram de outro estudo intervencionista e/ou usaram agentes em investigação ou tratamento anticancerígeno concomitante para doença concomitante nas últimas 4 semanas após o registro
- Qualquer circunstância no momento da entrada no estudo que impeça a conclusão do estudo ou o acompanhamento necessário proíbe a inclusão neste estudo
- Indivíduos que tiveram uma malignidade ativa durante os 3 anos anteriores, exceto para neoplasia intraepitelial cervical tratada, carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele, cada um sem evidência de recorrência nos últimos 3 anos
- Pacientes com infecção bacteriana, viral ou fúngica descontrolada
- Pacientes com qualquer condição médica que requeira uso prolongado de corticosteroides orais com dose superior a 20 mg por dia (> 1 mês)
- Pacientes com disfunção cerebral grave e/ou incapacidade legal
- Pacientes que tiveram trombose de veia esplâncnica ativa nos últimos 3 meses (inclui trombose de Budd-Chiari, veia porta, esplênica e mesentérica)
- Pacientes com disfunção tireoidiana não adequadamente controlada
Homens férteis ou mulheres com potencial para engravidar não podem ser incluídos, a menos que sejam:
- cirurgicamente estéril ou > 2 anos após o início da menopausa e/ou
- dispostos a usar um método contraceptivo altamente eficaz (Índice de Pearl <1), como contraceptivos orais, dispositivo intrauterino, abstinência sexual ou método contraceptivo de barreira (ou seja, preservativos) em conjunto com geleia espermicida durante o tratamento do estudo
Pacientes que estão tomando qualquer um dos seguintes medicamentos proibidos:
- claritromicina, telitromicina, troleandomicina (antibióticos)
- ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir (inibidores da protease do HIV)
- itraconazol, cetoconazol, voriconazol, fluconazol (antifúngicos)
- Pacientes com diagnóstico de galactose ou intolerância à lactose ou má absorção de glicosegalactose
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Ruxolitinibe
Ruxolitinib será administrado por via oral na dose de 10 mg duas vezes ao dia (PV e ET) por dois anos consecutivos.
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Ruxolitinib é um inibidor de tirosina quinase (TKI) específico de JAK1/2 que foi aprovado para o tratamento de mielofibrose sintomática.
O composto demonstrou ser superior à hidroxiureia na redução da esplenomegalia e dos sintomas constitucionais.
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Melhor terapia disponível (BAT)
BAT pode incluir todas as opções de tratamento usadas atualmente.
BAT é à escolha do investigador (monoterapia com ou seja, hidroxiureia, anagrelida, interferon, busulfan, imunomoduladores, etc).
BAT será administrado por dois anos consecutivos.
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BAT é à escolha do investigador (monoterapia com ou seja, hidroxiureia, anagrelida, interferon, busulfan, imunomoduladores, etc).
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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A taxa de taxa de resposta clínico-hematológica completa (CHR), conforme definido por Barosi et al 2009
Prazo: no mês 6
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no mês 6
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com eventos adversos relacionados ao tratamento, conforme avaliado pelo CTCAE v4.0
Prazo: no mês 6 e 12
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no mês 6 e 12
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A taxa de resposta completa (CR) no mês 6, conforme definido por Barosi et al Blood 2013 (critérios de resposta ELN revisados)
Prazo: mês 6
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mês 6
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A taxa de respostas completas (CHR) no mês 12, conforme definido por Barosi et al Blood 2009
Prazo: mês 12
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mês 12
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A eficácia avaliada pela ausência de flebotomia (Hct <45%)
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 2 anos
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até a conclusão do estudo, uma média de 2 anos
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A eficácia avaliada pela redução no tamanho do baço (baço palpável que é reduzido em > 50% da linha de base medida por palpação e ultrassom) OU contagem de plaquetas < 600 x 10^9/l (ET)
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 2 anos
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até a conclusão do estudo, uma média de 2 anos
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Proporção de indivíduos que alcançaram ausência durável de elegibilidade para flebotomia E redução durável do volume do baço medida por palpação e ultrassom (PV) OU contagem de plaquetas durável <600 x 10^9/l (ET) (duradoura definida como >3 meses) {Barosi et al 2013)
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 2 anos
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até a conclusão do estudo, uma média de 2 anos
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A taxa de remissões clínico-hematológicas gerais (CR + PR) de acordo com ambas as diretrizes (Barosi et al 2009 e 2013)
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 2 anos
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até a conclusão do estudo, uma média de 2 anos
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Segurança de ambos os regimes
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 2 anos
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Os eventos adversos serão avaliados de acordo com CTCAE 4.0 ao longo do estudo até 30 dias após a EoT para pacientes em ambos os regimes
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até a conclusão do estudo, uma média de 2 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Steffen Koschmieder, Prof. Dr., RWTH University Hospital MK4
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Isfort S, Manz K, Teichmann LL, Crysandt M, Burchert A, Hochhaus A, Saussele S, Kiani A, Gothert JR, Illmer T, Schafhausen P, Al-Ali HK, Stegelmann F, Hanel M, Pfeiffer T, Giagounidis A, Franke GN, Koschmieder S, Fabarius A, Ernst T, Warnken-Uhlich M, Wolber U, Kohn D, Pfirrmann M, Wolf D, Brummendorf TH; German CML study group. Step-in dosing of bosutinib in pts with chronic phase chronic myeloid leukemia (CML) after second-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy: results of the Bosutinib Dose Optimization (BODO) Study. Ann Hematol. 2023 Oct;102(10):2741-2752. doi: 10.1007/s00277-023-05394-0. Epub 2023 Aug 18.
- Koschmieder S, Isfort S, Wolf D, Heidel FH, Hochhaus A, Schafhausen P, Griesshammer M, Wolleschak D, Platzbecker U, Dohner K, Jost PJ, Parmentier S, Schaich M, von Bubnoff N, Stegelmann F, Maurer A, Crysandt M, Gezer D, Kortmann M, Franklin J, Frank J, Hellmich M, Brummendorf TH; German Study Group for Myeloproliferative Neoplasms (GSG-MPN). Efficacy and safety of ruxolitinib in patients with newly-diagnosed polycythemia vera: futility analysis of the RuxoBEAT clinical trial of the GSG-MPN study group. Ann Hematol. 2023 Feb;102(2):349-358. doi: 10.1007/s00277-022-05080-7. Epub 2022 Dec 23.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Doenças Hematológicas
- Distúrbios da Coagulação Sanguínea
- Doenças da Medula Óssea
- Distúrbios hemorrágicos
- Distúrbios das plaquetas sanguíneas
- Distúrbios mieloproliferativos
- Neoplasias da Medula Óssea
- Neoplasias Hematológicas
- Doenças hemic e linfáticas
- Trombocitose
- Trombocitemia Essencial
- Policitemia Vera
- Técnicas de investigação
- Estudos de avaliação como tópico
- Desenvolvimento de medicamentos
- ruxolitinibe
- Avaliação de Medicamentos
Outros números de identificação do estudo
- 12-181
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
produto fabricado e exportado dos EUA
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