El ensayo Ruxo-BEAT en pacientes con policitemia vera de alto riesgo o trombocitemia esencial de alto riesgo (Ruxo-BEAT)
Ruxolitinib versus la mejor terapia disponible en pacientes con policitemia vera de alto riesgo o trombocitemia esencial de alto riesgo: el ensayo Ruxo-BEAT
Las neoplasias mieloproliferativas (NMP) con cromosoma Filadelfia negativo comprenden un grupo de neoplasias hematológicas clonales que se caracterizan por mieloproliferación crónica, esplenomegalia, diferentes grados de fibrosis de la médula ósea y síntomas relacionados con la enfermedad, que incluyen prurito, sudores nocturnos, fiebre, pérdida de peso, caquexia, y diarrea Además, debido al elevado número de leucocitos, eritrocitos y/o plaquetas, el curso de la enfermedad puede complicarse con enfermedad tromboembólica, hemorragia y transformación leucémica, así como con mielofibrosis.
Los pacientes con policitemia vera (PV) suelen albergar un mayor número de células sanguíneas de los tres linajes de células hematopoyéticas debido a la amplificación clonal de las células madre hematopoyéticas, mientras que los pacientes con trombocitemia esencial (ET) suelen mostrar una expansión predominante del linaje megacariocítico. La mayoría de los pacientes menores de 60 años con PV actualmente reciben tratamiento con ácido acetilsalicílico +/- flebotomía solamente, y los pacientes con TE de bajo riesgo tienen una esperanza de vida casi normal y, a menudo, no requieren tratamiento específico. Sin embargo, los pacientes con PV y ET con un mayor riesgo de complicaciones requieren tratamiento citorreductor. Además, los síntomas constitucionales pueden ser insoportables para los pacientes incluso en ausencia de factores de alto riesgo de buena fe, y estos pacientes pueden beneficiarse de manera similar de la terapia antineoplásica.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La policitemia vera (PV) y la trombocitemia esencial (ET) son neoplasias mieloproliferativas (MPN) clásicas Filadelfia negativas que se caracterizan por un exceso de células en la sangre periférica, hiperplasia clonal de la médula ósea y hematopoyesis extramedular. Los síntomas de estos pacientes pueden variar desde una enfermedad asintomática hasta una enfermedad sintomática que puede afectar significativamente sus actividades de la vida diaria, como prurito generalizado intenso, sudores nocturnos y fiebre, eritromelalgia, dolor óseo y muscular, pérdida de peso y fatiga. Además, los pacientes pueden desarrollar complicaciones tromboembólicas y hemorrágicas, transición a mielofibrosis (MF) y transformación a leucemia aguda. En principio, la única terapia potencialmente curativa para las MPN es el trasplante alogénico de células madre (alo-SCT). Sin embargo, debido a la importante morbimortalidad asociada al trasplante, esta opción terapéutica solo se aplica en casos excepcionales de TE o VP. La mayoría de los pacientes no califican para alo-SCT ya que los riesgos de este tratamiento claramente superan los beneficios potenciales. Además, incluso con un enfoque sin trasplante, los pacientes con ET y PV tienen una esperanza de vida comparable o cercana a la de las personas de control sanas de la misma edad. Para los pacientes con PV de riesgo estándar, la flebotomía y el ácido acetilsalicílico son el tratamiento estándar (hematocrito objetivo por debajo del 45 %), mientras que los pacientes con TE de riesgo estándar no deben recibir tratamiento específico o ácido acetilsalicílico (siempre que no presenten síntomas microvasculares o síndrome de von Willebrand adquirido secundario). están presentes).
Sin embargo, en pacientes con alto riesgo de desarrollar complicaciones tromboembólicas o hemorrágicas (pacientes de alto riesgo), el tratamiento citorreductor generalmente está indicado para prevenir estas complicaciones potencialmente mortales. En PV y ET, los pacientes de alto riesgo se caracterizan por edad avanzada (> 60 años) y/o antecedentes de eventos tromboembólicos o hemorrágicos {1,2,3}. En TE, un recuento de plaquetas > 1500 x 109/l se asocia con un mayor riesgo de hemorragia y, por lo tanto, debe dar lugar a un tratamiento reductor de plaquetas {2}. En PV, además de la terapia basada en la puntuación de riesgo, también se requiere citorreducción en pacientes con mieloproliferación progresiva o marcada (leucocitosis, trombocitosis, esplenomegalia sintomática, aumento de la frecuencia de necesidad de flebotomía) o síntomas constitucionales devastadores {1,2,4 }. En Alemania, la mejor terapia disponible (BAT) incluye medicamentos aprobados como hidroxiurea (HU; aprobado tanto para PV como para ET) y anagrelida (aprobado para el tratamiento de segunda línea de ET) y opciones no aprobadas como alfa-interferón, pipobroman, busulfán (en pacientes de edad avanzada) y fósforo radiactivo (32P). En casos raros, los pacientes también pueden beneficiarse de la irradiación esplénica o la esplenectomía.
Ruxolitinib es un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) específico de JAK1/2 que ha sido aprobado para el tratamiento de la mielofibrosis sintomática. Se demostró que el compuesto es superior a la hidroxiurea para reducir la esplenomegalia y los síntomas constitucionales. Ruxolitinib se estudia actualmente en ensayos clínicos de fase 2 y fase 3 para PV y ET resistentes o intolerantes a HU. El objetivo del presente estudio es evaluar la viabilidad, eficacia y seguridad del tratamiento con ruxolitinib frente a BAT en pacientes con PV o -ET de alto riesgo.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Berlin, Alemania, 13353
- Charite Universitätsmedizin Berlin; Medizinische Klinik m.S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie
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Freiburg im Breisgau, Alemania, 79106
- Universitätsklinikum Freiburg - Klinik für Innere Medizin I
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Jena, Alemania, 07705
- Universitätsklinik Jena - Klinik für Innere Medizin II
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Lübeck, Alemania
- UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein - Klinik für Hämatologie und Onkologie, Campus Lübeck
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Baden-Wurttemberg
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Mannheim, Baden-Wurttemberg, Alemania, 68167
- Universitätsmedizin Mannheim III. Medizinische Klinik Hämatologie und Internistische Onkologie
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Ulm, Baden-Wurttemberg, Alemania, 89081
- Universitätsklinikum Ulm Klinik für Innere Medizin III
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Winnenden, Baden-Wurttemberg, Alemania, 71364
- Rems-Murr Klinikum Winnenden
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Bavaria
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Aschaffenburg, Bavaria, Alemania, 63739
- Studienzentrum Aschaffenburg
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Müchen, Bavaria, Alemania, 81675
- III. Medizinischen Klinik des Klinikums rechts der Isar der TU München
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Nuremberg, Bavaria, Alemania, 90419
- Klinikum Nürnberg Nord Medizinische Klinik 5
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Free and Hanseatic City of Hamburg
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Hamburg, Free and Hanseatic City of Hamburg, Alemania, 20246
- Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf Klinik und Poliklinik für Onkologie, Hämatologie und KMT mit Sektion Pneumologie
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Hesse
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Mainz, Hesse, Alemania, 55131
- Universitätsmedizin Mainz III. Medizinische Klinik und Poliklinik
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North Rhine-Westphalia
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Aachen, North Rhine-Westphalia, Alemania, 52074
- Uniklinik RWTH Aachen
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Bonn, North Rhine-Westphalia, Alemania, 53105
- Universitätsklinikum Bonn Medizinische Klinik und Poliklinik III
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Duisburg, North Rhine-Westphalia, Alemania, 47228
- Johanniter-Krankenhaus Rheinhausen GmbH Hämatologie / Internistische Onkologie / Tagesklinik
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Düsseldorf, North Rhine-Westphalia, Alemania, 40225
- Universitätsklinikum Düsseldorf Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie
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Düsseldorf, North Rhine-Westphalia, Alemania, 40479
- Marienhospital
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Essen, North Rhine-Westphalia, Alemania, 45122
- Universitätsklinikum Essen Klinik für Hämatologie
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Minden, North Rhine-Westphalia, Alemania, 32429
- Mühlenkreiskliniken Johannes Wesling Klinikum Minden Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin
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Sachesen-Anhalt
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Magdeburg, Sachesen-Anhalt, Alemania, 39120
- Universitätsklinikum Magdeburg
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Saxony
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Chemnitz, Saxony, Alemania, 09113
- Klinikum Chemnitz gGmbH Klinik für Innere Medizin III
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Dresden, Saxony, Alemania, 01307
- Universitätsklinikum Dresden Medizinische Klinik und Poliklinik I
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Saxony-Anhalt
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Halle, Saxony-Anhalt, Alemania, 06120
- Universitätsklinikum Halle (Saale)
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los sujetos deben dar su consentimiento informado por escrito antes de la realización de procedimientos o evaluaciones específicos del estudio que no se realizan de forma rutinaria para el diagnóstico o la monitorización de PV o ET, y los sujetos deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y a realizar evaluaciones y procedimientos de seguimiento.
- El paciente debe tener 18 años de edad o más
- El estado funcional ECOG del paciente debe ser 0-2
El paciente debe cumplir con los criterios de diagnóstico de la OMS de 2008 para policitemia vera (PV) o trombocitemia esencial (ET). Además, los pacientes con PV y ET deben clasificarse como de alto riesgo de acuerdo con criterios definidos. Para pacientes con PV de alto riesgo O PV con indicación de terapia citorreductora por mieloproliferación progresiva, se debe cumplir AL MENOS UNO de los siguientes (según onkopedia DGHO) (Barbui, et al., 2011). (Passamonti, 2009):
- Edad >60 años
- Trombosis o tromboembolismo documentados previamente
- Recuento de plaquetas > 1500 x 109/L
- Mala tolerancia a la flebotomía o requerimiento frecuente de flebotomía
- Esplenomegalia sintomática o progresiva
- Síntomas graves relacionados con la enfermedad (según la definición de los investigadores)
- Leucocitosis progresiva con recuento de leucocitos > 20 x 109/L Para pacientes con TE de alto riesgo, se debe cumplir AL MENOS UNO de los siguientes (según las guías DGHO):
- Edad > 60 años
- Recuento de plaquetas > 1500 x 109/L
- Trombosis o tromboembolismo previo
- Hemorragia severa previa relacionada con TE (definida como disminución de Hgb de al menos 2 g/dl)
Los pacientes deben cumplir los siguientes criterios con respecto a la terapia previa:
Pacientes con PV:
Nunca tratado con medicamentos citorreductores, excepto terapia a corto plazo (hasta un máximo de 6 semanas) con UNO de los siguientes medicamentos: hidroxiurea, anagrelida o interferón (se permiten flebotomía y/o aspirina)
Pacientes con TE:
En este ensayo pueden participar pacientes sin tratamiento previo y sin tratamiento previo.
- El paciente debe tener una función hepática adecuada según lo indicado por una bilirrubina total, AST y ALT ≤ 2 el valor del ULN institucional, a menos que sea directamente atribuible a la MPN del paciente
- El paciente debe tener un aclaramiento de creatinina > 40 ml/min calculado según la fórmula modificada de Cockcroft y Gault, eGFR, o medido directamente después de la recolección de orina de 24 horas
- Capaz de tragar y retener la medicación oral.
Criterio de exclusión:
- Pacientes que cumplen criterios para post PV-MF o post ET-MF (IWG-MRT)
- Pacientes que han recibido tratamiento previo con ruxolitinib
- Pacientes que tienen antecedentes de anafilaxia después de la exposición al fármaco de elección BAT
- Pacientes que tienen una reserva de médula ósea inadecuada demostrada por ANC ≤ 1 x 109/l O recuento de plaquetas <50 x 109/l
- Pacientes que tienen hepatitis B o C conocida o infección por VIH
- Pacientes que padecen otras enfermedades graves concurrentes, como tuberculosis, disfunción funcional cardíaca grave (clase III o IV según la definición de la Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York), diabetes no controlada, hipertensión no controlada, enfermedad pulmonar grave (es decir, EPOC con hipoxemia), o mal funcionamiento de un órgano importante que podría interferir con la capacidad del paciente para participar en el estudio
- Pacientes con antecedentes de abuso de sustancias activas o alcohol en el último año
- Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando
- Pacientes que hayan participado en otro ensayo de intervención y/o hayan usado agentes en investigación o tratamientos anticancerígenos simultáneos para enfermedades concomitantes en las últimas 4 semanas desde el registro
- Cualquier circunstancia en el momento del ingreso al estudio que impida la finalización del estudio o el seguimiento requerido prohíbe la inclusión en este estudio.
- Sujetos que han tenido una neoplasia maligna activa durante los 3 años anteriores, excepto por neoplasia intraepitelial cervical tratada, carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de células escamosas de la piel, cada uno sin evidencia de recurrencia en los últimos 3 años.
- Pacientes que tienen una infección bacteriana, viral o fúngica no controlada
- Pacientes que tengan alguna condición médica que requiera el uso prolongado de corticosteroides orales con una dosis de más de 20 mg por día (> 1 mes)
- Pacientes con disfunción cerebral severa y/o incapacidad legal
- Pacientes que han tenido trombosis venosa esplácnica activa en los últimos 3 meses (incluye Budd-Chiari, vena porta, trombosis esplénica y mesentérica)
- Pacientes que tienen disfunción tiroidea que no está adecuadamente controlada
Los hombres fértiles o las mujeres en edad fértil no pueden incluirse a menos que sean:
- quirúrgicamente estéril o > 2 años después del inicio de la menopausia y/o
- dispuesto a usar un método anticonceptivo altamente efectivo (Índice de Pearl <1) como anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino, abstinencia sexual o método anticonceptivo de barrera (es decir, condones) junto con gel espermicida durante el tratamiento del estudio
Pacientes que estén tomando alguno de los siguientes medicamentos prohibidos:
- claritromicina, telitromicina, troleandomicina (antibióticos)
- ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir (inhibidores de la proteasa del VIH)
- itraconazol, ketoconazol, voriconazol, fluconazol (antifúngicos)
- Pacientes con diagnóstico de intolerancia a la galactosa o lactosa o malabsorción de glucosagalactosa
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Ruxolitinib
Ruxolitinib se administrará por vía oral a una dosis de 10 mg dos veces al día (tanto PV como ET) durante dos años consecutivos.
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Ruxolitinib es un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) específico de JAK1/2 que ha sido aprobado para el tratamiento de la mielofibrosis sintomática.
Se demostró que el compuesto es superior a la hidroxiurea para reducir la esplenomegalia y los síntomas constitucionales.
Otros nombres:
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Comparador activo: Mejor terapia disponible (BAT)
BAT puede incluir todas las opciones de tratamiento utilizadas actualmente.
El BAT queda a elección del investigador (monoterapia con, por ejemplo, hidroxiurea, anagrelida, interferón, busulfán, inmunomoduladores, etc.).
BAT se administrará durante dos años consecutivos.
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El BAT queda a elección del investigador (monoterapia con, por ejemplo, hidroxiurea, anagrelida, interferón, busulfán, inmunomoduladores, etc.).
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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La tasa de respuesta clinicohematológica completa (CHR) según lo definido por Barosi et al 2009
Periodo de tiempo: en el mes 6
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en el mes 6
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento evaluados por CTCAE v4.0
Periodo de tiempo: en el mes 6 y 12
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en el mes 6 y 12
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La tasa de respuesta completa (RC) en el mes 6 según lo definido por Barosi et al Blood 2013 (criterios de respuesta ELN revisados)
Periodo de tiempo: mes 6
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mes 6
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La tasa de respuestas completas (CHR) en el mes 12 según lo definido por Barosi et al Blood 2009
Periodo de tiempo: mes 12
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mes 12
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La eficacia evaluada por la ausencia de flebotomía (Hct <45%)
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 2 años
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 2 años
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La eficacia evaluada por la reducción en el tamaño del bazo (bazo palpable que se reduce en > 50 % desde el inicio medido por palpación y ultrasonido) O recuento de plaquetas < 600 x 10^9/l (ET)
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 2 años
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 2 años
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Proporción de sujetos que logran ausencia duradera de elegibilidad para flebotomía Y reducción duradera del volumen del bazo medida por palpación y ultrasonido (PV) O recuento de plaquetas duradero <600 x 10^9/l (ET) (duradero definido como >3 meses) {Barosi et al. 2013)
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 2 años
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 2 años
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La tasa de remisiones clinicohematológicas generales (RC + PR) según ambas guías (Barosi et al 2009 y 2013)
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 2 años
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 2 años
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Seguridad de ambos regímenes
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 2 años
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Los eventos adversos se evaluarán de acuerdo con CTCAE 4.0 durante todo el estudio hasta 30 días después de la EoT para pacientes en ambos regímenes.
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 2 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Steffen Koschmieder, Prof. Dr., RWTH University Hospital MK4
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Isfort S, Manz K, Teichmann LL, Crysandt M, Burchert A, Hochhaus A, Saussele S, Kiani A, Gothert JR, Illmer T, Schafhausen P, Al-Ali HK, Stegelmann F, Hanel M, Pfeiffer T, Giagounidis A, Franke GN, Koschmieder S, Fabarius A, Ernst T, Warnken-Uhlich M, Wolber U, Kohn D, Pfirrmann M, Wolf D, Brummendorf TH; German CML study group. Step-in dosing of bosutinib in pts with chronic phase chronic myeloid leukemia (CML) after second-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy: results of the Bosutinib Dose Optimization (BODO) Study. Ann Hematol. 2023 Oct;102(10):2741-2752. doi: 10.1007/s00277-023-05394-0. Epub 2023 Aug 18.
- Koschmieder S, Isfort S, Wolf D, Heidel FH, Hochhaus A, Schafhausen P, Griesshammer M, Wolleschak D, Platzbecker U, Dohner K, Jost PJ, Parmentier S, Schaich M, von Bubnoff N, Stegelmann F, Maurer A, Crysandt M, Gezer D, Kortmann M, Franklin J, Frank J, Hellmich M, Brummendorf TH; German Study Group for Myeloproliferative Neoplasms (GSG-MPN). Efficacy and safety of ruxolitinib in patients with newly-diagnosed polycythemia vera: futility analysis of the RuxoBEAT clinical trial of the GSG-MPN study group. Ann Hematol. 2023 Feb;102(2):349-358. doi: 10.1007/s00277-022-05080-7. Epub 2022 Dec 23.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Enfermedades hematológicas
- Trastornos de la coagulación de la sangre
- Enfermedades de la médula ósea
- Trastornos hemorrágicos
- Trastornos de las plaquetas sanguíneas
- Trastornos mieloproliferativos
- Neoplasias de la Médula Ósea
- Neoplasias Hematológicas
- Enfermedades hemic y linfáticas
- Trombocitosis
- Trombocitemia Esencial
- Policitemia vera
- Técnicas de investigación
- Estudios de evaluación como tema
- Desarrollo de fármacos
- ruxolitinib
- Evaluación de medicamentos
Otros números de identificación del estudio
- 12-181
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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