ABI-009, en mTOR-hemmer, for pasienter med alvorlig pulmonal arteriell hypertensjon

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne >18 år med en nåværende diagnose av WHO gruppe 1 PAH inkludert idiopatisk pulmonal arteriell hypertensjon (IPAH), arvelig pulmonal arteriell hypertensjon (HPAH), medikament- og toksinindusert PAH, eller PAH assosiert med bindevevssykdom, eller medfødt hjertefeil (reparert mer enn 1 år før screening)

• Må oppfylle følgende hemodynamiske definisjon før oppstart av studiemedikament

  • Gjennomsnittlig PAP på ≥ 25 mm Hg
  • PCWP eller venstre ventrikkel endediastolisk trykk (LVEDP) på ≤ 15 mm
  • PVR > 5 mmHg/L/min (Woods-enhet)
• Funksjonell klasse II eller III i henhold til WHO fastsatt på Dana Point Classification 2008-møtet
• På 2 eller flere spesifikke standard PAH-behandlinger (i ≥ 8 påfølgende uker og ved stabil dose i ≥ 4 påfølgende uker) med mindre dokumentert manglende evne til å tolerere 2 standardterapier

• Oppfyll følgende kriterier bestemt av lungefunksjonstester utført ikke mer enn 24 uker før screening, utført med eller uten bronkodilatasjon:

  • Forsert ekspirasjonsvolum på ett sekund (FEV1) ≥ 55 % av antatt normal
  • FEV1:Forsert vitalkapasitet (FVC)-forhold ≥ 0,60
• 6MWD ≥150 meter og ≤450 meter
• Negativ serumgraviditetstest
• Kvinne i fertil alder enten kirurgisk sterilisert eller ved bruk av akseptabel prevensjonsmetode
• Evne til å gi skriftlig informert samtykke fra pasient eller verge

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med hjertesykdom, inkludert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤ 40 % eller klinisk signifikant klaffekonstriktiv eller aterosklerotisk hjertesykdom (hjerteinfarkt, angina, cerebrovaskulær ulykke)
• Anamnese med malignitet i 2 år før påmelding
• Pulmonal hypertensjon (PH) som tilhører gruppe 2 til 5 i Nice-klassifiseringen 2013
• Nåværende eller nylig (< 3 måneder) bruk av inotrope eller vasopressormidler for behandling av PAH
• Nylig (< 2 måneder) PAH-relatert sykehusinnleggelse
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning, inkludert makrolid (f.eks. azitromycin, klaritromycin, diritromycin og erytromycin) og ketolidantibiotika
• Ukontrollert diabetes mellitus som definert av HbA1c >8 % til tross for adekvat behandling
• Ukontrollert hyperlipidemi (serumtriglyserid ≥300 mg/dL)
• Serumkolesterol ≥350 mg/dL
• Kirurgi innen 3 måneder etter startdato for studiemedisin

• Baseline cytopenier:

  • Absolutt nøytrofiltall ≤ 1,5 x 109/L
  • Hemoglobin ≤ 9 g/dL
  • Blodplateantall < 100 000/mm3
• Baseline leversykdom: ALAT/AST, total bilirubin, alkalisk fosfatase >1,5 x ULN
• Baseline nyresykdom: kreatinin >1,5 ULN og/eller kreatininclearance (Cockcroft-formel) ≤ 30 ml/min.
• Manglende evne til å delta på planlagte klinikkbesøk
• Tidligere bruk av studiemedisin innen siste 6 måneder fra påmelding
• Tidligere lungetransplantasjon
• Naiv til tilgjengelig standard PAH-behandling
• Samtidig genetiske eller ervervede immunsuppressive sykdommer (som HIV, AIDS)
• Ukontrollert interkurrent sykdom som etter etterforskerens mening vil begrense etterlevelse og toleranse til studiekrav (f.eks. pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, diabetes, ukontrollert hypertensjon, koronarsykdom eller psykiatrisk sykdom /sosiale situasjoner)
• Samtidig innrullering i en annen undersøkelsesbehandlingsprotokoll for PAH
• Bruk av sterke hemmere og induktorer av CYP3A4 innen 14 dager før første dose av ABI-009. I tillegg, bruk av alle kjente CYP3A4-substrater med smalt terapeutisk vindu (som fentanyl, alfentanil, astemizol, cisaprid, dihydroergotamin, pimozid, kinidin, terfanid) innen 14 dager før du mottar den første dosen av ABI-009