ABI-009, en mTOR-hämmare, för patienter med svår pulmonell arteriell hypertoni

Inklusionskriterier:

• Man eller kvinna >18 år med en aktuell diagnos av WHO grupp 1 PAH inklusive idiopatisk pulmonell arteriell hypertension (IPAH), ärftlig pulmonell arteriell hypertension (HPAH), läkemedels- och toxininducerad PAH eller PAH associerad med bindvävssjukdom eller medfödd hjärtfel (reparerade mer än 1 år före screening)

• Måste uppfylla följande hemodynamiska definition innan studieläkemedlet påbörjas

  • Genomsnittlig PAP på ≥ 25 mm Hg
  • PCWP eller vänsterkammaränddiastoliskt tryck (LVEDP) på ≤ 15 mm
  • PVR > 5 mmHg/L/min (Woods-enhet)
• Funktionsklass II eller III enligt WHO fastställd vid Dana Point Classification 2008 Meeting
• På 2 eller fler specifika standard PAH-behandlingar (under ≥ 8 veckor i följd och vid stabil dos i ≥ 4 veckor i följd) om inte dokumenterad oförmåga att tolerera 2 standardterapier

• Uppfylla följande kriterier fastställda av lungfunktionstester genomförda högst 24 veckor före screening, utförda med eller utan luftrörsvidgning:

  • Forcerad utandningsvolym på en sekund (FEV1) ≥ 55 % av förväntad normal
  • FEV1:förhållande av forcerad vitalkapacitet (FVC) ≥ 0,60
• 6MWD ≥150 meter och ≤450 meter
• Negativt serumgraviditetstest
• Kvinna i fertil ålder antingen kirurgiskt steriliserad eller med en acceptabel preventivmetod
• Förmåga att ge skriftligt informerat samtycke av patienten eller vårdnadshavare

Exklusions kriterier:

• Historik med hjärtsjukdom inklusive vänsterkammar ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 % eller kliniskt signifikant klaffkonstriktiv eller aterosklerotisk hjärtsjukdom (hjärtinfarkt, angina, cerebrovaskulär olycka)
• Historik av malignitet under 2 år före inskrivningen
• Pulmonell hypertoni (PH) tillhörande grupp 2 till 5 i 2013 års Nice-klassificering
• Pågående eller nyligen (< 3 månader) användning av inotropa eller vasopressormedel för behandling av PAH
• Nyligen (< 2 månader) PAH-relaterad sjukhusinläggning
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning, inklusive makrolid (t.ex. azitromycin, klaritromycin, diritromycin och erytromycin) och ketolidantibiotika
• Okontrollerad diabetes mellitus enligt definition av HbA1c >8 % trots adekvat behandling
• Okontrollerad hyperlipidemi (serumtriglycerid ≥300 mg/dL)
• Serumkolesterol ≥350 mg/dL
• Operation inom 3 månader från startdatum för studieläkemedlet

• Baslinje cytopenier:

  • Absolut neutrofilantal ≤ 1,5 x 109/L
  • Hemoglobin ≤ 9 g/dL
  • Trombocytantal < 100 000/mm3
• Baslinje leversjukdom: ALAT/AST, totalt bilirubin, alkaliskt fosfatas >1,5 x ULN
• Baslinje njursjukdom: kreatinin >1,5 ULN och/eller kreatininclearance (Cockcroft formula) ≤ 30 ml/min
• Oförmåga att närvara vid schemalagda klinikbesök
• Tidigare användning av studieläkemedlet inom de senaste 6 månaderna från inskrivningen
• Tidigare lungtransplantation
• Naiv till tillgänglig standard PAH-terapi
• Samtidiga genetiska eller förvärvade immunsuppressiva sjukdomar (som HIV, AIDS)
• Okontrollerad interkurrent sjukdom som enligt utredaren skulle begränsa följsamhet och tolerans till studiekrav (t.ex. pågående eller aktiv infektion, symtomatisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, diabetes, okontrollerad hypertoni, kranskärlssjukdom eller psykiatrisk sjukdom /sociala situationer)
• Samtidig inskrivning i ett annat utredningsbehandlingsprotokoll för PAH
• Användning av starka hämmare och inducerare av CYP3A4 inom 14 dagar före mottagning av den första dosen av ABI-009. Använd dessutom alla kända CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt fönster (såsom fentanyl, alfentanil, astemizol, cisaprid, dihydroergotamin, pimozid, kinidin, terfanid) inom 14 dagar före mottagande av den första dosen av ABI-009