ABI-009, un inhibiteur de mTOR, pour les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire sévère

Critère d'intégration:

• Homme ou femme âgé de plus de 18 ans avec un diagnostic actuel d'HTAP du groupe 1 de l'OMS, y compris l'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique (IPAH), l'hypertension artérielle pulmonaire héréditaire (HPAH), l'HTAP induite par des médicaments et des toxines, ou l'HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif, ou congénitale malformations cardiaques (réparées plus d'un an avant le dépistage)

• Doit répondre à la définition hémodynamique suivante avant le début du médicament à l'étude

  • PAP moyenne ≥ 25 mm Hg
  • PCWP ou pression télédiastolique ventriculaire gauche (LVEDP) ≤ 15 mm
  • PVR > 5 mmHg/L/min (unité Woods)
• Classe fonctionnelle II ou III selon l'OMS établie lors de la réunion Dana Point Classification 2008
• Sous 2 traitements standard spécifiques ou plus pour l'HTAP (pendant ≥ 8 semaines consécutives et à dose stable pendant ≥ 4 semaines consécutives) sauf incapacité documentée à tolérer 2 traitements standard

• Répondre aux critères suivants déterminés par des tests de la fonction pulmonaire effectués au plus tard 24 semaines avant le dépistage, effectués avec ou sans bronchodilatation :

  • Volume expiratoire forcé en une seconde (FEV1) ≥ 55 % de la normale prédite
  • Rapport VEMS/capacité vitale forcée (CVF) ≥ 0,60
• 6MWD ≥150 mètres et ≤450 mètres
• Test de grossesse sérique négatif
• Femme en âge de procréer stérilisée chirurgicalement ou utilisant une méthode de contraception acceptable
• Capacité à fournir un consentement éclairé écrit par le patient ou son tuteur légal

Critère d'exclusion:

• Antécédents de maladie cardiaque, y compris fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 40 % ou cardiopathie valvulaire constrictive ou athéroscléreuse cliniquement significative (infarctus du myocarde, angine de poitrine, accident vasculaire cérébral)
• Antécédents de malignité dans les 2 ans précédant l'inscription
• Hypertension pulmonaire (HTP) appartenant aux groupes 2 à 5 de la classification de Nice 2013
• Utilisation actuelle ou récente (< 3 mois) d'agents inotropes ou vasopresseurs pour le traitement de l'HTAP
• Admission hospitalière récente (< 2 mois) liée à l'HTAP
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire, y compris les macrolides (p. ex., l'azithromycine, la clarithromycine, la dirithromycine et l'érythromycine) et les antibiotiques kétolides
• Diabète sucré non contrôlé tel que défini par HbA1c> 8% malgré un traitement adéquat
• Hyperlipidémie non contrôlée (triglycérides sériques ≥300 mg/dL)
• Cholestérol sérique ≥350 mg/dL
• Chirurgie dans les 3 mois suivant la date de début du médicament à l'étude

• Cytopénies de base :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≤ 1,5 x 109/L
  • Hémoglobine ≤ 9 g/dL
  • Numération plaquettaire < 100 000/mm3
• Maladie hépatique de base : ALT/AST, bilirubine totale, phosphatase alcaline > 1,5 x LSN
• Insuffisance rénale de base : créatinine > 1,5 LSN et/ou clairance de la créatinine (formule de Cockcroft) ≤ 30 mL/min
• Incapacité d'assister aux visites prévues à la clinique
• Utilisation antérieure du médicament à l'étude au cours des 6 mois précédents à compter de l'inscription
• Transplantation pulmonaire antérieure
• Naïf de la thérapie anti-HTAP standard disponible
• Maladies génétiques ou immunosuppressives acquises concomitantes (telles que le VIH, le SIDA)
• Maladie intercurrente non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, limiterait la conformité et la tolérance aux exigences de l'étude (par exemple, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angor instable, arythmie cardiaque, diabète, hypertension non contrôlée, maladie coronarienne ou maladie psychiatrique /situations sociales)
• Inscription concomitante dans un autre protocole de traitement expérimental de l'HTAP
• Utilisation d'inhibiteurs et d'inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 14 jours précédant la réception de la première dose d'ABI-009. De plus, l'utilisation de tout substrat connu du CYP3A4 avec une fenêtre thérapeutique étroite (comme le fentanyl, l'alfentanil, l'astémizole, le cisapride, la dihydroergotamine, le pimozide, la quinidine, le terfanide) dans les 14 jours précédant la réception de la première dose d'ABI-009