ABI-009, een mTOR-remmer, voor patiënten met ernstige pulmonale arteriële hypertensie

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke leeftijd >18 jaar met een huidige diagnose van PAH van WHO Groep 1, waaronder idiopathische pulmonale arteriële hypertensie (IPAH), erfelijke pulmonale arteriële hypertensie (HPAH), door geneesmiddelen en toxine geïnduceerde PAH, of PAH geassocieerd met bindweefselziekte, of aangeboren hartafwijkingen (meer dan 1 jaar voor de screening hersteld)

• Moet voldoen aan de volgende hemodynamische definitie voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel

  • Gemiddelde PAP van ≥ 25 mm Hg
  • PCWP of linker ventriculaire einddiastolische druk (LVEDP) van ≤ 15 mm
  • PVR > 5 mmHg/L/min (houteenheid)
• Functionele klasse II of III volgens de WHO uiteengezet tijdens de Dana Point Classification 2008 Meeting
• Op 2 of meer specifieke standaard PAH-therapieën (gedurende ≥ 8 opeenvolgende weken en bij stabiele dosis gedurende ≥ 4 opeenvolgende weken), tenzij gedocumenteerd onvermogen om 2 standaardtherapieën te verdragen

• Voldoen aan de volgende criteria bepaald door longfunctietesten die niet meer dan 24 weken voorafgaand aan de screening zijn voltooid, uitgevoerd met of zonder bronchusverwijding:

  • Geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) ≥ 55% van de voorspelde normaalwaarde
  • FEV1: ratio geforceerde vitale capaciteit (FVC) ≥ 0,60
• 6MWD ≥150 meter en ≤450 meter
• Negatieve serumzwangerschapstest
• Vrouw in de vruchtbare leeftijd ofwel chirurgisch gesteriliseerd of met behulp van een aanvaardbare anticonceptiemethode
• Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven door de patiënt of wettelijke voogd

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van hartaandoeningen, waaronder linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≤ 40% of klinisch significante klepconstrictieve of atherosclerotische hartziekte (myocardinfarct, angina pectoris, cerebrovasculair accident)
• Geschiedenis van maligniteit in 2 jaar voorafgaand aan inschrijving
• Pulmonale hypertensie (PH) die behoort tot de groepen 2 tot 5 van de Nice-classificatie van 2013
• Huidig ​​of recent (< 3 maanden) gebruik van inotrope of vasopressormiddelen voor de behandeling van PAH
• Recente (< 2 maanden) PAH-gerelateerde ziekenhuisopname
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling, waaronder macrolide (bijv. Azithromycine, claritromycine, diritromycine en erytromycine) en ketolide-antibiotica
• Ongecontroleerde diabetes mellitus zoals gedefinieerd door HbA1c >8% ondanks adequate therapie
• Ongecontroleerde hyperlipidemie (serumtriglyceride ≥300 mg/dL)
• Serumcholesterol ≥350 mg/dL
• Chirurgie binnen 3 maanden na de startdatum van het onderzoeksgeneesmiddel

• Baseline cytopenieën:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≤ 1,5 x 109/L
  • Hemoglobine ≤ 9 g/dl
  • Aantal bloedplaatjes < 100.000/mm3
• Baseline leverziekte: ALAT/ASAT, totaal bilirubine, alkalische fosfatase >1,5 x ULN
• Baseline nierziekte: creatinine >1,5 ULN en/of creatinineklaring (Cockcroft-formule) ≤ 30 ml/min
• Onvermogen om geplande kliniekbezoeken bij te wonen
• Eerder gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel binnen de afgelopen 6 maanden na inschrijving
• Eerdere longtransplantatie
• Naïef voor de beschikbare standaard PAH-therapie
• Gelijktijdige genetische of verworven immunosuppressieve ziekten (zoals HIV, AIDS)
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte die naar de mening van de onderzoeker de naleving en tolerantie van de studievereisten zou beperken (bijv. Aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, diabetes, ongecontroleerde hypertensie, coronaire hartziekte of psychiatrische ziekte /sociale situaties)
• Gelijktijdige opname in een ander onderzoeksprotocol voor PAH
• Gebruik van sterke remmers en inductoren van CYP3A4 binnen de 14 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis ABI-009. Bovendien, gebruik van alle bekende CYP3A4-substraten met een smal therapeutisch venster (zoals fentanyl, alfentanil, astemizol, cisapride, dihydro-ergotamine, pimozide, kinidine, terfanide) binnen de 14 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis ABI-009