ABI-009, en mTOR-hæmmer, til patienter med svær pulmonal arteriel hypertension

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde >18 år med en aktuel diagnose af WHO gruppe 1 PAH inklusive idiopatisk pulmonal arteriel hypertension (IPAH), arvelig pulmonal arteriel hypertension (HPAH), lægemiddel- og toksininduceret PAH eller PAH forbundet med bindevævssygdom eller medfødt hjertefejl (repareret mere end 1 år før screening)

• Skal opfylde følgende hæmodynamiske definition før påbegyndelse af studielægemidlet

  • Gennemsnitlig PAP på ≥ 25 mm Hg
  • PCWP eller venstre ventrikel end diastolisk tryk (LVEDP) på ≤ 15 mm
  • PVR > 5 mmHg/L/min (Woods-enhed)
• Funktionel klasse II eller III i henhold til WHO fremsat på Dana Point Classification 2008-mødet
• På 2 eller flere specifikke standard PAH-behandlinger (i ≥ 8 på hinanden følgende uger og ved stabil dosis i ≥ 4 på hinanden følgende uger), medmindre dokumenteret manglende evne til at tolerere 2 standardbehandlinger

• Opfyld følgende kriterier bestemt af lungefunktionstest udført højst 24 uger før screening, udført med eller uden bronkodilatation:

  • Forceret ekspiratorisk volumen på et sekund (FEV1) ≥ 55 % af forventet normal
  • FEV1:forceret vitalkapacitet (FVC)-forhold ≥ 0,60
• 6MWD ≥150 meter og ≤450 meter
• Negativ serum graviditetstest
• Kvinde i den fødedygtige alder enten kirurgisk steriliseret eller ved brug af acceptabel præventionsmetode
• Evne til at give skriftligt informeret samtykke fra patienten eller værgen

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med hjertesygdom inklusive venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 % eller klinisk signifikant klapkonstriktiv eller aterosklerotisk hjertesygdom (myokardieinfarkt, angina, cerebrovaskulær ulykke)
• Anamnese med malignitet i 2 år før indskrivning
• Pulmonal hypertension (PH) tilhørende gruppe 2 til 5 i Nice-klassifikationen 2013
• Aktuel eller nylig (< 3 måneder) brug af inotrope eller vasopressorer til behandling af PAH
• Nylig (< 2 måneder) PAH-relateret hospitalsindlæggelse
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning, herunder makrolid (f.eks. azithromycin, clarithromycin, dirithromycin og erythromycin) og ketolidantibiotika
• Ukontrolleret diabetes mellitus som defineret ved HbA1c >8 % trods tilstrækkelig behandling
• Ukontrolleret hyperlipidæmi (serumtriglycerid ≥300 mg/dL)
• Serumkolesterol ≥350 mg/dL
• Kirurgi inden for 3 måneder efter startdatoen for studielægemidlet

• Baseline cytopenier:

  • Absolut neutrofiltal ≤ 1,5 x 109/L
  • Hæmoglobin ≤ 9 g/dL
  • Blodpladetal < 100.000/mm3
• Baseline leversygdom: ALT/AST, total bilirubin, alkalisk fosfatase >1,5 x ULN
• Baseline nyresygdom: kreatinin >1,5 ULN og/eller kreatininclearance (Cockcroft formel) ≤ 30 ml/min.
• Manglende evne til at deltage i planlagte klinikbesøg
• Forudgående brug af undersøgelseslægemiddel inden for de seneste 6 måneder fra tilmelding
• Tidligere lungetransplantation
• Naiv til tilgængelig standard PAH-behandling
• Samtidig genetiske eller erhvervede immunsuppressive sygdomme (såsom HIV, AIDS)
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, som efter investigators mening ville begrænse compliance og tolerance til undersøgelseskrav (f.eks. vedvarende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, diabetes, ukontrolleret hypertension, koronararteriesygdom eller psykiatrisk sygdom /sociale situationer)
• Samtidig optagelse i en anden undersøgelsesprotokol for PAH
• Brug af stærke hæmmere og inducere af CYP3A4 inden for 14 dage før modtagelse af den første dosis ABI-009. Derudover brug af alle kendte CYP3A4-substrater med snævert terapeutisk vindue (såsom fentanyl, alfentanil, astemizol, cisaprid, dihydroergotamin, pimozid, quinidin, terfanid) inden for de 14 dage før modtagelse af den første dosis af ABI-009