ABI-009, um inibidor mTOR, para pacientes com hipertensão arterial pulmonar grave

Critério de inclusão:

• Idade masculina ou feminina > 18 anos com diagnóstico atual de HAP do Grupo 1 da OMS, incluindo hipertensão arterial pulmonar idiopática (HAPI), hipertensão arterial pulmonar hereditária (HPAH), HAP induzida por drogas e toxinas ou HAP associada a doença do tecido conjuntivo ou congênita defeitos cardíacos (reparados mais de 1 ano antes da triagem)

• Deve atender à seguinte definição hemodinâmica antes do início do medicamento em estudo

  • PAP média de ≥ 25 mm Hg
  • PCWP ou pressão diastólica final do ventrículo esquerdo (LVEDP) de ≤ 15 mm
  • PVR > 5 mmHg/L/min (unidade Woods)
• Classe funcional II ou III de acordo com a OMS estabelecida no Encontro Dana Point Classification 2008
• Em 2 ou mais terapias padrão específicas para HAP (por ≥ 8 semanas consecutivas e em dose estável por ≥ 4 semanas consecutivas), a menos que seja documentada incapacidade de tolerar 2 terapias padrão

• Atender aos seguintes critérios determinados por testes de função pulmonar concluídos não mais que 24 semanas antes da triagem, realizados com ou sem broncodilatação:

  • Volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) ≥ 55% do normal previsto
  • relação VEF1:capacidade vital forçada (CVF) ≥ 0,60
• 6MWD ≥150 metros e ≤450 metros
• teste de gravidez com soro negativo
• Mulher em idade reprodutiva esterilizada cirurgicamente ou usando método contraceptivo aceitável
• Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito pelo paciente ou responsável legal

Critério de exclusão:

• História de doença cardíaca, incluindo fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≤ 40% ou doença cardíaca valvar constritiva ou aterosclerótica clinicamente significativa (infarto do miocárdio, angina, acidente vascular cerebral)
• História de malignidade em 2 anos antes da inscrição
• Hipertensão pulmonar (HP) pertencente aos grupos 2 a 5 da classificação de Nice de 2013
• Uso atual ou recente (< 3 meses) de agentes inotrópicos ou vasopressores para o tratamento da HAP
• Admissão hospitalar recente (< 2 meses) relacionada com HAP
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante, incluindo antibióticos macrólidos (por exemplo, azitromicina, claritromicina, diritromicina e eritromicina) e antibióticos cetólidos
• Diabetes mellitus não controlado, definido por HbA1c >8%, apesar da terapia adequada
• Hiperlipidemia não controlada (triglicerídeos séricos ≥300 mg/dL)
• Colesterol sérico ≥350 mg/dL
• Cirurgia dentro de 3 meses da data de início do medicamento do estudo

• Citopenias basais:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≤ 1,5 x 109/L
  • Hemoglobina ≤ 9 g/dL
  • Contagem de plaquetas < 100.000/mm3
• Doença hepática basal: ALT/AST, bilirrubina total, fosfatase alcalina >1,5 x LSN
• Doença renal basal: creatinina >1,5 LSN e/ou depuração de creatinina (fórmula de Cockcroft) ≤ 30 mL/min
• Incapacidade de comparecer às visitas clínicas agendadas
• Uso prévio do medicamento do estudo nos últimos 6 meses a partir da inscrição
• Transplante de pulmão anterior
• Naïve à terapia padrão de HAP disponível
• Doenças imunossupressoras genéticas ou adquiridas concomitantes (como HIV, AIDS)
• Doença intercorrente não controlada que, na opinião do investigador, limitaria a adesão e a tolerância aos requisitos do estudo (por exemplo, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, diabetes, hipertensão não controlada, doença arterial coronariana ou doença psiquiátrica /Situações sociais)
• Inscrição concomitante em outro protocolo de tratamento experimental para HAP
• Uso de fortes inibidores e indutores de CYP3A4 nos 14 dias anteriores ao recebimento da primeira dose de ABI-009. Além disso, o uso de quaisquer substratos CYP3A4 conhecidos com janela terapêutica estreita (como fentanil, alfentanil, astemizol, cisaprida, di-hidroergotamina, pimozida, quinidina, terfanida) nos 14 dias anteriores ao recebimento da primeira dose de ABI-009