ABI-009, ein mTOR-Inhibitor, für Patienten mit schwerer pulmonaler arterieller Hypertonie

Einschlusskriterien:

• Männliches oder weibliches Alter > 18 Jahre mit einer aktuellen Diagnose von PAH der WHO-Gruppe 1, einschließlich idiopathischer pulmonaler arterieller Hypertonie (IPAH), erblicher pulmonaler arterieller Hypertonie (HPAH), medikamenten- und toxininduzierter PAH oder PAH in Verbindung mit Bindegewebserkrankungen oder angeboren Herzfehler (repariert mehr als 1 Jahr vor dem Screening)

• Muss vor Beginn des Studienmedikaments die folgende hämodynamische Definition erfüllen

  • Mittlerer PAP von ≥ 25 mmHg
  • PCWP oder linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP) von ≤ 15 mm
  • PVR > 5 mmHg/L/min (Woods-Einheit)
• Funktionsklasse II oder III gemäß der WHO, die auf dem Dana Point-Klassifizierungstreffen 2008 festgelegt wurde
• Bei 2 oder mehr spezifischen Standard-PAH-Therapien (für ≥ 8 aufeinanderfolgende Wochen und bei stabiler Dosis für ≥ 4 aufeinanderfolgende Wochen), es sei denn, es besteht eine dokumentierte Unverträglichkeit von 2 Standardtherapien

• Erfüllen Sie die folgenden Kriterien, die durch Lungenfunktionstests bestimmt wurden, die nicht mehr als 24 Wochen vor dem Screening durchgeführt wurden und mit oder ohne Bronchodilatation durchgeführt wurden:

  • Forciertes Exspirationsvolumen in einer Sekunde (FEV1) ≥ 55 % des vorhergesagten Normalwertes
  • Verhältnis FEV1:Forcierte Vitalkapazität (FVC) ≥ 0,60
• 6MWD ≥150 Meter und ≤450 Meter
• Schwangerschaftstest im Serum negativ
• Frauen im gebärfähigen Alter, entweder chirurgisch sterilisiert oder mit akzeptabler Verhütungsmethode
• Fähigkeit zur schriftlichen Einverständniserklärung des Patienten oder Erziehungsberechtigten

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte einer Herzerkrankung einschließlich linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 % oder klinisch signifikanter valvulärer konstriktiver oder atherosklerotischer Herzerkrankung (Myokardinfarkt, Angina pectoris, Schlaganfall)
• Geschichte der Malignität in 2 Jahren vor der Einschreibung
• Pulmonale Hypertonie (PH), die zu den Gruppen 2 bis 5 der Nizza-Klassifikation von 2013 gehört
• Aktuelle oder kürzliche (< 3 Monate) Anwendung von inotropen oder vasopressorischen Mitteln zur Behandlung von PAH
• Kürzliche (< 2 Monate) PAH-bezogene Krankenhauseinweisung
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung zurückzuführen sind, einschließlich Makrolid (z. B. Azithromycin, Clarithromycin, Dirithromycin und Erythromycin) und Ketolid-Antibiotika
• Unkontrollierter Diabetes mellitus, definiert als HbA1c > 8 % trotz adäquater Therapie
• Unkontrollierte Hyperlipidämie (Serumtriglyceride ≥300 mg/dl)
• Serumcholesterin ≥350 mg/dl
• Operation innerhalb von 3 Monaten nach Beginn des Studienmedikaments

• Baseline-Zytopenien:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≤ 1,5 x 109/L
  • Hämoglobin ≤ 9 g/dl
  • Thrombozytenzahl < 100.000/mm3
• Lebererkrankung zu Studienbeginn: ALT/AST, Gesamtbilirubin, alkalische Phosphatase > 1,5 x ULN
• Nierenerkrankung zu Studienbeginn: Kreatinin > 1,5 ULN und/oder Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Formel) ≤ 30 ml/min
• Unfähigkeit, an geplanten Klinikbesuchen teilzunehmen
• Vorherige Anwendung des Studienmedikaments innerhalb der letzten 6 Monate nach der Registrierung
• Vorherige Lungentransplantation
• Naiv gegenüber der verfügbaren Standard-PAH-Therapie
• Begleitende genetische oder erworbene immunsuppressive Erkrankungen (z. B. HIV, AIDS)
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Compliance und Toleranz gegenüber den Studienanforderungen einschränken würde (z. B. anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Diabetes, unkontrollierter Bluthochdruck, koronare Herzkrankheit oder psychiatrische Erkrankung). /soziale Situationen)
• Gleichzeitige Aufnahme in ein anderes Prüfprotokoll zur Behandlung von PAH
• Anwendung starker Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis von ABI-009. Zusätzlich die Verwendung aller bekannten CYP3A4-Substrate mit enger therapeutischer Breite (wie Fentanyl, Alfentanil, Astemizol, Cisaprid, Dihydroergotamin, Pimozid, Chinidin, Terfanid) innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis von ABI-009