ABI-009, un inhibidor de mTOR, para pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave

Criterios de inclusión:

• Hombres o mujeres mayores de 18 años con un diagnóstico actual de HAP del grupo 1 de la OMS, incluida hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI), hipertensión arterial pulmonar hereditaria (HPAH), HAP inducida por fármacos y toxinas, o HAP asociada con enfermedad del tejido conectivo, o congénita defectos cardíacos (reparados más de 1 año antes de la selección)

• Debe cumplir con la siguiente definición hemodinámica antes de iniciar el fármaco del estudio

  • PAP media de ≥ 25 mm Hg
  • PCWP o presión diastólica final del ventrículo izquierdo (LVEDP) de ≤ 15 mm
  • PVR > 5 mmHg/L/min (unidad Woods)
• Clase funcional II o III según la OMS establecida en la reunión de clasificación de Dana Point 2008
• En 2 o más tratamientos estándar específicos para la PAH (durante ≥ 8 semanas consecutivas y en dosis estable durante ≥ 4 semanas consecutivas) a menos que se haya documentado la incapacidad de tolerar 2 tratamientos estándar

• Cumplir con los siguientes criterios determinados por pruebas de función pulmonar completadas no más de 24 semanas antes de la selección, realizadas con o sin broncodilatación:

  • Volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) ≥ 55 % del normal previsto
  • Relación FEV1:capacidad vital forzada (FVC) ≥ 0,60
• 6MWD ≥150 metros y ≤450 metros
• Prueba de embarazo en suero negativa
• Mujer en edad fértil esterilizada quirúrgicamente o usando un método anticonceptivo aceptable
• Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito por parte del paciente o tutor legal

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de cardiopatía, incluida la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 40 % o cardiopatía valvular constrictiva o aterosclerótica clínicamente significativa (infarto de miocardio, angina de pecho, accidente cerebrovascular)
• Antecedentes de malignidad en los 2 años anteriores a la inscripción
• Hipertensión pulmonar (HP) perteneciente a los grupos 2 a 5 de la clasificación de Niza de 2013
• Uso actual o reciente (< 3 meses) de agentes inotrópicos o vasopresores para el tratamiento de la PAH
• Ingreso hospitalario reciente (< 2 meses) relacionado con HAP
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar, incluidos macrólidos (p. ej., azitromicina, claritromicina, diritromicina y eritromicina) y antibióticos cetólidos
• Diabetes mellitus no controlada definida por HbA1c >8% a pesar de una terapia adecuada
• Hiperlipidemia no controlada (triglicéridos séricos ≥300 mg/dL)
• Colesterol sérico ≥350 mg/dL
• Cirugía dentro de los 3 meses posteriores a la fecha de inicio del fármaco del estudio

• Citopenias basales:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≤ 1,5 x 109/L
  • Hemoglobina ≤ 9 g/dL
  • Recuento de plaquetas < 100.000/mm3
• Enfermedad hepática basal: ALT/AST, bilirrubina total, fosfatasa alcalina >1,5 x LSN
• Enfermedad renal basal: creatinina >1,5 LSN y/o aclaramiento de creatinina (fórmula de Cockcroft) ≤ 30 ml/min
• Incapacidad para asistir a las visitas clínicas programadas.
• Uso previo del fármaco del estudio en los 6 meses anteriores a la inscripción
• Trasplante de pulmón previo
• Naïve a la terapia PAH estándar disponible
• Enfermedades inmunosupresoras genéticas o adquiridas concomitantes (como VIH, SIDA)
• Enfermedad intercurrente no controlada que, en opinión del investigador, limitaría el cumplimiento y la tolerancia de los requisitos del estudio (p. ej., infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, diabetes, hipertensión no controlada, arteriopatía coronaria o enfermedad psiquiátrica /situaciones sociales)
• Inscripción concomitante en otro protocolo de tratamiento en investigación para HAP
• Uso de inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 dentro de los 14 días anteriores a recibir la primera dosis de ABI-009. Además, el uso de cualquier sustrato CYP3A4 conocido con ventana terapéutica estrecha (como fentanilo, alfentanilo, astemizol, cisaprida, dihidroergotamina, pimozida, quinidina, terfanida) dentro de los 14 días anteriores a recibir la primera dosis de ABI-009