Studie av effektiviteten til hydroksyklorokin på endoteldysfunksjonen og dens vaskulære konsekvenser under antifosfolipidsyndromet (APLAQUINE)

Antifosfolipidsyndrom (APS) er en autoimmun sykdom karakterisert ved tilbakevendende trombotiske hendelser og spontanaborter, med vedvarende positive antifosfolipidantistoffer (aPL). APS kan være isolert (primær APS) eller assosiert med en bindevevssykdom, oftest systemisk lupus erytematøs (SLE).

Patogene effekter av aPL ble først beskrevet ved demonstrasjonen at in vitro inkubasjon av endotelceller eller monocytter med aPL induserer en endoteldysfunksjon preget av pro-koagulant (overuttrykk av vevsfaktor og modulering av protein C og S), pro-inflammatorisk (økt nivå) av IL-6(interleukin 6), IL-1β og TNFα) og pro-adhesive (økte nivåer av ICAM-1(intercellulært adhesjonsmolekyl), VCAM-1 (vaskulært endotelcelleadhesjonsmolekyl) og E-selektin) fenotyper. Parallelt rapporterte etterforskerne og andre at endotelfunksjonen, vurdert ved strømningsmediert dilatasjon, er endret hos pasienter med primære og sekundære former for APS. Selv om en rolle for TLR (toll-like receptor)-mediert NFkB-translokasjon har blitt avansert, er de patogene mekanismene som fører til in vivo endotelskade i APS ufullstendig forstått.

I en eksperimentell modell demonstrerte etterforskerne at passiv overføring av human aPL til mus induserte en markert endoteldysfunksjon vurdert ex vivo i små resistensarterier, og en økning i TNFα-nivåer. Videre har etterforskergruppen vist at pasienter med primær arteriell APS viser endotelial dysfunksjon og strukturelle arterielle endringer, assosiert med en prooksidativ og pro-koagulant tilstand og med aktivering av TLR2- og TLR4-signalveiene.

Nylig, i en foreløpig studie, har etterforskerne funnet at endotelglykokalyx som er en viktig del av den vaskulære barrieren og som er nært knyttet til de homeostatiske funksjonene til endotelet ble endret hos APL-pasienter.

Hydroksyklorokin (HCQ) er et antimalariamiddel, også brukt til å behandle revmatiske sykdommer som SLE. Det er eksperimentelle bevis som antyder en direkte rolle av hydroksyklorokin på patofysiologien til APS: det reduserer direkte bindingen av antistoffer på fosfolipid-dobbeltlagene, beskytter annexin A5-antikoagulantskjoldet og det reverserer blodplateadhesjon indusert av aPL.

Videre er det kjent å redusere uttrykket av lysosomale TLR-er, men også ekstra lysosomale TLR2 og TLR4.

Målet med denne studien er å undersøke om behandling med hydroksyklorokin modulerer vaskulær endotelfunksjon hos pasienter.