Tutkimus hydroksiklorokiinin tehosta endoteelin toimintahäiriöön ja sen verisuonivaikutuksiin antifosfolipidioireyhtymän aikana (APLAQUINE)

Antifosfolipidisyndrooma (APS) on autoimmuunisairaus, jolle on tunnusomaista toistuvat tromboottiset tapahtumat ja keskenmenot, joissa on jatkuvasti positiivisia antifosfolipidivasta-aineita (aPL). APS voi olla eristetty (primaarinen APS) tai liittyä sidekudossairauteen, useimmiten systeemiseen lupus erythematous -sairauteen (SLE).

aPL:n patogeeniset vaikutukset kuvattiin ensin osoittamalla, että endoteelisolujen tai monosyyttien in vitro -inkubointi aPL:n kanssa indusoi endoteelin toimintahäiriön, jolle on tunnusomaista prokoagulantti (kudostekijän yli-ilmentyminen ja proteiinin C- ja S-modulaatio), tulehdusta edistävä (kohonnut taso). IL-6 (interleukiini 6), IL-1β ja TNFa) ja pro-adhesiiviset (lisääntyneet ICAM-1:n (solujen välinen adheesiomolekyyli), VCAM-1 (vaskulaarisen endoteelisolujen adheesiomolekyyli) ja E-selektiinin fenotyypit. Samanaikaisesti tutkijat ja muut raportoivat, että virtausvälitteisellä dilataatiolla arvioitu endoteelin toiminta on muuttunut potilailla, joilla on primaarinen ja sekundaarinen APS:n muoto. Vaikka TLR-välitteisen NFkB-translokaation roolia on edistytty, patogeenisiä mekanismeja, jotka johtavat in vivo endoteelivaurioon APS:ssä, ymmärretään epätäydellisesti.

Kokeellisessa mallissa tutkijat osoittivat, että ihmisen aPL:n passiivinen siirtyminen hiiriin aiheutti huomattavan endoteelin toimintahäiriön, joka arvioitiin ex vivo pienissä vastusvaltimoissa, ja TNFa-tasojen nousun. Lisäksi tutkijaryhmä on osoittanut, että potilailla, joilla on primaarinen valtimoiden APS, esiintyy endoteelin toimintahäiriöitä ja rakenteellisia valtimomuutoksia, jotka liittyvät prooksidatiiviseen ja prokoagulanttitilaan sekä TLR2- ja TLR4-signalointireittien aktivoitumiseen.

Äskettäin alustavassa tutkimuksessa tutkijat ovat havainneet, että endoteelin glykokaliksi, joka on tärkeä osa verisuoniestettä ja joka liittyy läheisesti endoteelin homeostaattisiin toimintoihin, muuttui APL-potilailla.

Hydroksiklorokiini (HCQ) on malarialääke, jota käytetään myös reumaattisten sairauksien, kuten SLE:n, hoitoon. On olemassa kokeellisia todisteita, jotka viittaavat hydroksiklorokiinin suoraan rooliin APS:n patofysiologiassa: se vähentää suoraan vasta-aineiden sitoutumista fosfolipidikaksoiskerroksiin, suojaa anneksiini A5:n antikoagulanttisuojaa ja se kääntää aPL:n aiheuttaman verihiutaleiden adheesion.

Lisäksi sen tiedetään vähentävän lysosomaalisten TLR:ien, mutta myös ekstralysosomaalisten TLR2:n ja TLR4:n ekspressiota.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia, muuttaako hydroksiklorokiinihoito potilaiden verisuonten endoteelin toimintaa.