Studie van de efficiëntie van hydroxychloroquine op de endotheliale disfunctie en de vasculaire gevolgen ervan tijdens het antifosfolipidensyndroom (APLAQUINE)

Antifosfolipidensyndroom (APS) is een auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door terugkerende trombotische voorvallen en miskramen, met aanhoudend positieve antifosfolipidenantilichamen (aPL). APS kan geïsoleerd zijn (primaire APS) of geassocieerd zijn met een bindweefselziekte, meestal systemische lupus erythemateuze (SLE).

Pathogene effecten van aPL werden voor het eerst beschreven door de demonstratie dat in vitro incubatie van endotheelcellen of monocyten met aPL een endotheliale disfunctie induceert die wordt gekenmerkt door procoagulantia (overexpressie van weefselfactor en modulatie van proteïne C en S), pro-inflammatoir (verhoogd niveau van IL-6 (interleukine 6), IL-1β en TNFα) en pro-adhesieve (verhoogde niveaus van ICAM-1 (intercellulaire adhesiemolecule), VCAM-1 (vasculaire endotheliale celadhesiemolecule) en E-selectine) fenotypes. Tegelijkertijd rapporteerden de onderzoekers en anderen dat de endotheliale functie, beoordeeld door stromingsgemedieerde dilatatie, veranderd is bij patiënten met primaire en secundaire vormen van APS. Hoewel een rol voor TLR (toll-like receptor )-gemedieerde NFkB-translocatie naar voren is geschoven, worden de pathogene mechanismen die leiden tot in vivo endotheelletsel bij APS onvolledig begrepen.

In een experimenteel model toonden de onderzoekers aan dat passieve overdracht van menselijke aPL naar muizen een duidelijke endotheliale disfunctie induceerde die ex vivo werd beoordeeld in kleine weerstandsslagaders, en een toename van TNFa-niveaus. Bovendien heeft de onderzoeksgroep aangetoond dat patiënten met primaire arteriële APS endotheliale disfunctie en structurele arteriële veranderingen vertonen, geassocieerd met een pro-oxidatieve en pro-coagulante toestand en met activering van de TLR2- en TLR4-signaleringsroutes.

Onlangs hebben de onderzoekers in een voorbereidende studie ontdekt dat de endotheliale glycocalyx, die een belangrijk onderdeel is van de vasculaire barrière en die nauw verbonden is met de homeostatische functies van het endotheel, veranderd was bij APL-patiënten.

Hydroxychloroquine (HCQ) is een antimalariamiddel dat ook wordt gebruikt voor de behandeling van reumatische aandoeningen zoals SLE. Er is experimenteel bewijs dat wijst op een directe rol van hydroxychloroquine op de pathofysiologie van APS: het vermindert direct de binding van antilichamen aan de fosfolipidendubbellagen, beschermt het annexine A5-antistollingsschild en keert de door aPL geïnduceerde adhesie van bloedplaatjes om.

Verder is bekend dat het de expressie van lysosomale TLR's vermindert, maar ook extra lysosomale TLR2 en TLR4.

Het doel van deze studie is om te onderzoeken of behandeling met hydroxychloroquine de vasculaire endotheliale functie bij patiënten moduleert.