Untersuchung der Wirksamkeit von Hydroxychloroquin auf die endotheliale Dysfunktion und ihre vaskulären Folgen während des Antiphospholipid-Syndroms (APLAQUINE)

Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine Autoimmunerkrankung, die durch wiederkehrende thrombotische Ereignisse und Fehlgeburten mit anhaltend positiven Antiphospholipid-Antikörpern (aPL) gekennzeichnet ist. APS kann isoliert (primäres APS) oder mit einer Bindegewebserkrankung assoziiert sein, am häufigsten systemischer Lupus erythematös (SLE).

Pathogene Wirkungen von aPL wurden erstmals durch den Nachweis beschrieben, dass die Inkubation von Endothelzellen oder Monozyten mit aPL in vitro eine endotheliale Dysfunktion induziert, die durch pro-koagulierende (Überexpression von Gewebefaktor und Modulation von Protein C und S), pro-inflammatorische (erhöhte Spiegel von IL-6 (Interleukin 6), IL-1β und TNFα) und pro-adhäsive (erhöhte Spiegel von ICAM-1 (interzelluläres Adhäsionsmolekül), VCAM-1 (vaskuläres Endothelzellen-Adhäsionsmolekül) und E-Selectin) Phänotypen. Parallel dazu berichteten die Forscher und andere, dass die Endothelfunktion, beurteilt durch flussvermittelte Dilatation, bei Patienten mit primären und sekundären Formen von APS verändert ist. Obwohl eine Rolle für die TLR (Toll-like-Rezeptor)-vermittelte NFkB-Translokation vorangetrieben wurde, sind die pathogenen Mechanismen, die zu einer Endothelschädigung in vivo bei APS führen, unvollständig verstanden.

In einem experimentellen Modell demonstrierten die Forscher, dass die passive Übertragung von humanem aPL auf Mäuse eine ausgeprägte endotheliale Dysfunktion, die ex vivo in kleinen Widerstandsarterien bewertet wurde, und einen Anstieg der TNFα-Spiegel induzierte. Darüber hinaus hat die Forschergruppe gezeigt, dass Patienten mit primärem arteriellem APS eine endotheliale Dysfunktion und strukturelle arterielle Veränderungen aufweisen, die mit einem prooxidativen und prokoagulierenden Zustand und mit einer Aktivierung der TLR2- und TLR4-Signalwege verbunden sind.

Kürzlich haben die Forscher in einer vorläufigen Studie herausgefunden, dass die endotheliale Glykokalyx, die ein wichtiger Teil der Gefäßbarriere ist und eng mit den homöostatischen Funktionen des Endothels verbunden ist, bei APL-Patienten verändert war.

Hydroxychloroquin (HCQ) ist ein Malariamedikament, das auch zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen wie SLE eingesetzt wird. Es gibt experimentelle Hinweise darauf, dass Hydroxychloroquin eine direkte Rolle in der Pathophysiologie von APS spielt: Es reduziert direkt die Bindung von Antikörpern an die Phospholipid-Doppelschichten, schützt den gerinnungshemmenden Schutzschild von Annexin A5 und kehrt die durch aPL induzierte Blutplättchenadhäsion um.

Darüber hinaus ist bekannt, dass es die Expression von lysosomalen TLRs, aber auch extra lysosomalen TLR2 und TLR4 verringert.

Das Ziel dieser Studie ist es zu untersuchen, ob die Behandlung mit Hydroxychloroquin die vaskuläre Endothelfunktion bei Patienten moduliert.