Undersøgelse af effektiviteten af ​​hydroxychlorokin på endothelial dysfunktion og dets vaskulære konsekvenser under antiphospholipidsyndromet (APLAQUINE)

Antiphospholipid syndrom (APS) er en autoimmun sygdom karakteriseret ved tilbagevendende trombotiske hændelser og aborter med vedvarende positive antiphospholipid antistoffer (aPL). APS kan være isoleret (primær APS) eller forbundet med en bindevævssygdom, oftest systemisk lupus erythematous (SLE).

Patogene virkninger af aPL blev først beskrevet ved demonstrationen af, at in vitro inkubation af endotelceller eller monocytter med aPL inducerer en endotel dysfunktion karakteriseret ved pro-koagulant (overekspression af vævsfaktor og modulering af protein C og S), pro-inflammatorisk (øget niveau) af IL-6(interleukin 6), IL-1β og TNFα) og pro-adhæsive (øgede niveauer af ICAM-1 (intercellulært adhæsionsmolekyle), VCAM-1 (vaskulært endotelcelleadhæsionsmolekyle) og E-selectin) fænotyper. Sideløbende rapporterede efterforskerne og andre, at endotelfunktionen, vurderet ved flowmedieret dilatation, er ændret hos patienter med primære og sekundære former for APS. Selvom en rolle for TLR (toll-like receptor)-medieret NFkB-translokation er blevet fremskreden, er de patogene mekanismer, der fører til in vivo endotelskade i APS, ufuldstændigt forstået.

I en eksperimentel model viste efterforskerne, at passiv overførsel af human aPL til mus inducerede en markant endothelial dysfunktion vurderet ex vivo i små resistensarterier og en stigning i TNFα-niveauer. Desuden har efterforskergruppen vist, at patienter med primær arteriel APS udviser endothelial dysfunktion og strukturelle arterielle ændringer, forbundet med en pro-oxidativ og pro-koagulant tilstand og med aktivering af TLR2- og TLR4-signalvejene.

For nylig har efterforskerne i en foreløbig undersøgelse fundet ud af, at endotel glycocalyx, som er en vigtig del af den vaskulære barriere, og som er tæt forbundet med endotelets homøostatiske funktioner, blev ændret hos APL-patienter.

Hydroxychloroquin (HCQ) er et lægemiddel mod malaria, der også bruges til at behandle gigtsygdomme såsom SLE. Der er eksperimentelle beviser, der tyder på en direkte rolle af hydroxychloroquin på patofysiologien af ​​APS: det reducerer direkte bindingen af ​​antistoffer på phospholipid-dobbeltlagene, beskytter annexin A5-antikoaguleringsskjoldet og det reverserer blodpladeadhæsion induceret af aPL.

Desuden er det kendt at reducere ekspressionen af ​​lysosomale TLR'er, men også ekstra lysosomale TLR2 og TLR4.

Formålet med denne undersøgelse er at undersøge, om behandling med hydroxychloroquin modulerer vaskulær endotelfunktion hos patienter.