Rollen til JAK2 i alveolære makrofager (AM-er) i kronisk berylliumsykdom (CBD)
Rollen til JAK2 i alveolære makrofager ved kronisk berylliumsykdom
Aktuelle studier tyder på at alveolære makrofager (AM) fungerer som lyddempere for de fleste immunresponser i lungene. Ved patologiske tilstander, som astma, overfølsomhetspneumonitt og sarkoidose, blir AM-er imidlertid involvert i vedlikehold og videre utvidelse av immunresponsen i målorganet. Etterforskeren har foreløpige data som viser at CBD AM-er på stedet for sykdomsinvolvering (bronkoalveolær lavage, BAL) viser en aktivert celleoverflate-fenotype sammenlignet med AM-er fra friske kontroller. Videre viser spennende data fra vår gruppe betydelige forskjeller i genekspresjonsprofiler mellom CBD og Beryllium Sensitivity (BeS) bronkial alveolar lavage (BAL) celler, i sentrale immunresponsgener og nettverk. Spesifikt har etterforskeren funnet JAK/STAT-veien og JAK2-genet ble dramatisk overuttrykt i CBD BAL-celler. I tillegg ble konstitutivt fosforylert JAK2 (pJAK2) funnet i AM-er fra pasienter med kronisk berylliumsykdom (CBD) av Westernblot og ble økt etter beryllium (Be) stimulering i 30 minutter. Dessuten hemmet JAK2-hemmeren TG101348 betydelig Be-indusert CBD AMs TNFa- og IFNy-produksjon. I mellomtiden reduserte overekspresjon av JAK2-hemmeren SOCS 1 (undertrykkere av cytokinsignalering) protein Be-indusert TNFa-produksjon fra AM-er. Basert på denne informasjonen antar etterforskeren at CBD AM-er overuttrykker JAK2, som forsterker immunresponsen til Be og utvikling av CBD, men ikke BeS.
Forskerne mener at disse studiene er svært innovative siden de utvilsomt vil kaste lys over eksponeringsmediert immundysregulering i alveolære makrofager (AM) som fører til sykdomsutvikling og sannsynlig progresjon, og med ytterligere studier av denne veien vil avsløre potensielle biomarkører for klinisk prognose og diagnose. Resultatene oppnådd fra denne studien vil forbedre etterforskernes forståelse av faktorer involvert i utviklingen av kronisk berylliumsykdom (CBD), samt definere mål for terapi, og vil tjene som en modell for andre eksponeringsrelaterte immunresponser og miljøindusert kroniske sykdommer. Det viktigste er at disse studiene vil gi etterforskeren foreløpige data for å sende inn en høykvalitets R01, slik at etterforskeren kan bruke lignende tilnærminger til andre gener, definere et potensielt mål for denne og andre lignende immunmedierte sykdommer og fortsette forskningsinnsatsen ved National Jewish Helse (NJH.)
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Studietype
Registrering (Faktiske)
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Colorado
-
Denver, Colorado, Forente stater, 80206
- National Jewish Health
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Kronisk berylliumsykdom - Disse personene vil oppfylle følgende inklusjonskriterier:
Inklusjonskriterier:
- Historie om eksponering for beryllium;
- Positiv blod og/eller bronkoalveolær lavage (BAL) Beryllium lymfocyttproliferasjonstester (BeLPT);
- Biopsi-påviste patologiske endringer i samsvar med CBD, spesielt ikke-caseating granulomer og/eller mononukleære celle interstitielle infiltrater.
Berylliumsensibilisering – Disse personene vil oppfylle følgende inklusjonskriterier:
Inklusjonskriterier:
- Historie om eksponering for beryllium;
- To eller flere positive blodberylliumlymfocyttproliferasjonstester (BeLPT) eller positiv bronkoalveolær lavage (BAL) BeLPT;
- Normalt lungevev (ingen histologi som tyder på CBD).
Ekskluderingskriterier:
-
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Observasjonsmodeller: Bare etui
- Tidsperspektiver: Tverrsnitt
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Beryllium sensibilisering (BeS)
Blodtrekk
|
Vi vil tegne 4 heparinrør for perifere blodmononukleære celler (PBMC)
|
|
Kronisk berylliumsykdom (CBD)
blodprøve BAL
|
Vi vil tegne 4 heparinrør for perifere blodmononukleære celler (PBMC)
CBD-personer vil gjennomgå en bronkoskopi med skylling.
Dette er passasjen av et tenk fleksibelt rør gjennom nesen inn i luftrøret og deretter inn i bronkialrørene.
Steril saltvannsløsning er gjennom det fleksible røret og fjernes deretter umiddelbart.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Det primære resultatet for målene er nedregulering av Th1-cytokin TNFalpha med hemming av JAK2 ved bruk av siRNA og inhibitoren INCB018424, CEP-701 og TG101348 i CBD eller overekspresjon av JAK2-genet.
Tidsramme: år 1
|
Siden det primære resultatet er nedreguleringen av TNFalpha-nivået med inhiberingen av JAK2 ved bruk av hemmeren TG101348 i CBD, forventer vi en 50 % reduksjon med et standardavvik på 0,2 basert på våre foreløpige data.
Vi vil ha mer enn 95 % kraft med n=6 CBD-pasienter for disse målene.
|
år 1
|
|
De sekundære resultatene for målene er endringene i BeLPT og AMs fenotype fra BeS, CBD og Healthy kontroller (HC).
Tidsramme: år 2
|
Etterforskeren vil bruke gjentatte mål Welchs ANOVA i SAS 9.4, som korrekt redegjør for korrelasjonen mellom målinger og åpner for sammenligninger innenfor og mellom grupper.
Normaliserende transformasjoner vil bli utført når det er nødvendig for å samsvare med modellens forutsetninger, og Mauchlys sfærisitetstest vil bli vurdert og justeringer vil bli lagt til analysen etter behov.
Estimater og kontrastutsagn vil bli utviklet for å teste hypoteser av interesse.
|
år 2
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Li Li, MD, National Jewish Health
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Li L, Schmitt A, Reinhardt P, Greiner J, Ringhoffer M, Vaida B, Bommer M, Vollmer M, Wiesneth M, Dohner H, Schmitt M. Reconstitution of CD40 and CD80 in dendritic cells generated from blasts of patients with acute myeloid leukemia. Cancer Immun. 2003 Jul 16;3:8.
- Greiner J, Ringhoffer M, Taniguchi M, Li L, Schmitt A, Shiku H, Dohner H, Schmitt M. mRNA expression of leukemia-associated antigens in patients with acute myeloid leukemia for the development of specific immunotherapies. Int J Cancer. 2004 Feb 20;108(5):704-11. doi: 10.1002/ijc.11623.
- Li L, Reinhardt P, Schmitt A, Barth TF, Greiner J, Ringhoffer M, Dohner H, Wiesneth M, Schmitt M. Dendritic cells generated from acute myeloid leukemia (AML) blasts maintain the expression of immunogenic leukemia associated antigens. Cancer Immunol Immunother. 2005 Jul;54(7):685-93. doi: 10.1007/s00262-004-0631-8. Epub 2004 Dec 31.
- Greiner J, Li L, Ringhoffer M, Barth TF, Giannopoulos K, Guillaume P, Ritter G, Wiesneth M, Dohner H, Schmitt M. Identification and characterization of epitopes of the receptor for hyaluronic acid-mediated motility (RHAMM/CD168) recognized by CD8+ T cells of HLA-A2-positive patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2005 Aug 1;106(3):938-45. doi: 10.1182/blood-2004-12-4787. Epub 2005 Apr 12.
- Li L, Giannopoulos K, Reinhardt P, Tabarkiewicz J, Schmitt A, Greiner J, Rolinski J, Hus I, Dmoszynska A, Wiesneth M, Schmitt M. Immunotherapy for patients with acute myeloid leukemia using autologous dendritic cells generated from leukemic blasts. Int J Oncol. 2006 Apr;28(4):855-61.
- Li Q, Li L, Shi W, Jiang X, Xu Y, Gong F, Zhou M, Edwards CK 3rd, Li Z. Mechanism of action differences in the antitumor effects of transmembrane and secretory tumor necrosis factor-alpha in vitro and in vivo. Cancer Immunol Immunother. 2006 Dec;55(12):1470-9. doi: 10.1007/s00262-006-0150-x. Epub 2006 Mar 23.
- Giannopoulos K, Li L, Bojarska-Junak A, Rolinski J, Dmoszynska A, Hus I, Greiner J, Renner C, Dohner H, Schmitt M. Expression of RHAMM/CD168 and other tumor-associated antigens in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Int J Oncol. 2006 Jul;29(1):95-103.
- Greiner J, Schmitt M, Li L, Giannopoulos K, Bosch K, Schmitt A, Dohner K, Schlenk RF, Pollack JR, Dohner H, Bullinger L. Expression of tumor-associated antigens in acute myeloid leukemia: Implications for specific immunotherapeutic approaches. Blood. 2006 Dec 15;108(13):4109-17. doi: 10.1182/blood-2006-01-023127. Epub 2006 Aug 24.
- Schmitt M, Li L, Giannopoulos K, Chen J, Brunner C, Barth T, Schmitt A, Wiesneth M, Dohner K, Dohner H, Greiner J. Chronic myeloid leukemia cells express tumor-associated antigens eliciting specific CD8+ T-cell responses and are lacking costimulatory molecules. Exp Hematol. 2006 Dec;34(12):1709-19. doi: 10.1016/j.exphem.2006.07.009.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 2877
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .