A JAK2 szerepe az alveoláris makrofágokban (AM) a krónikus berilliumbetegségben (CBD)
A JAK2 szerepe az alveoláris makrofágokban a krónikus berilliumbetegségben
A jelenlegi tanulmányok azt sugallják, hogy az alveoláris makrofágok (AM) a legtöbb immunreakció hangtompítóiként működnek a tüdőben. Azonban kóros állapotokban, például asztmában, túlérzékenységi tüdőgyulladásban és sarcoidosisban az AM-ek részt vesznek a célszerv immunválaszának fenntartásában és további kiterjesztésében. A nyomozó előzetes adatokkal rendelkezik, amelyek azt mutatják, hogy a CBD AM-k a betegség érintettségének helyén (bronchoalveoláris mosás, BAL) aktivált sejtfelszíni fenotípust mutatnak az egészséges kontrollokból származó AM-ekhez képest. Ezen túlmenően, csoportunk izgalmas adatai azt mutatják, hogy jelentős különbségek vannak a génexpressziós profilokban a CBD és a Beryllium Sensitivity (BeS) bronchiális alveoláris lavage (BAL) sejtek között, a kulcsfontosságú immunválasz génekben és hálózatokban. Pontosabban, a vizsgáló megtalálta a JAK/STAT útvonalat, és a JAK2 gén drámaian túlzottan expresszálódott a CBD BAL sejtekben. Ezenkívül a konstitutívan foszforilált JAK2-t (pJAK2) a krónikus berilliumbetegségben (CBD) szenvedő betegek AM-jeiben Westernblot vizsgálattal találták meg, és 30 perces berillium (Be) stimuláció után megnövekedett. Ezenkívül a JAK2 inhibitor TG101348 jelentősen gátolta a Be-indukált CBD AMs TNFa és IFNy termelését. Mindeközben a JAK2 inhibitor SOCS 1 (suppressors of cytokin signaling) fehérje túlzott expressziója csökkentette az AM-kből származó Be-indukált TNFa termelést. Ezen információk alapján a vizsgáló azt feltételezi, hogy a CBD AM-k túlzottan expresszálják a JAK2-t, ami fokozza a Be-re adott immunválaszt és a CBD kialakulását, de nem a BeS-t.
A kutatók úgy vélik, hogy ezek a vizsgálatok rendkívül innovatívak, mivel kétségtelenül fényt derítenek az alveoláris makrofágok (AM) expozíció által közvetített immunrendszeri diszregulációjára, amely a betegség kialakulásához és valószínű progressziójához vezet, és ennek az útvonalnak a további vizsgálata feltárja a lehetséges biomarkereket a klinikai prognózis és diagnózis. A tanulmány eredményei javítani fogják a kutatók megértését a krónikus berillium-betegség (CBD) kialakulásában szerepet játszó tényezőkről, valamint meghatározzák a terápia célpontjait, és modellként szolgálnak az egyéb expozícióval összefüggő immunválaszokhoz és a környezet által kiváltott immunválaszokhoz. krónikus betegségek. A legfontosabb, hogy ezek a vizsgálatok előzetes adatokkal látják el a nyomozót a kiváló minőségű R01 benyújtásához, lehetővé téve a vizsgáló számára, hogy hasonló megközelítéseket alkalmazzon más géneknél, meghatározza ennek és más hasonló immunmediált betegségeknek a lehetséges célpontját, és folytassa a kutatási erőfeszítéseket a National Jewish szervezetnél. Egészségügy (NJH.)
A tanulmány áttekintése
Állapot
Beavatkozás / kezelés
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Colorado
-
Denver, Colorado, Egyesült Államok, 80206
- National Jewish Health
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Mintavételi módszer
Tanulmányi populáció
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Krónikus berillium-betegség – Ezek az egyének megfelelnek a következő felvételi kritériumoknak:
Bevételi kritériumok:
- Berillium expozíció története;
- Pozitív vér- és/vagy bronchoalveoláris mosás (BAL) Beryllium Lymphocyte Proliferation Tests (BeLPT);
- Biopsziával igazolt kóros elváltozások, amelyek összhangban állnak a CBD-vel, különösen a nem-caseating granulomák és/vagy a mononukleáris sejt intersticiális infiltrátumok.
Berillium szenzibilizáció – Ezek az egyének megfelelnek a következő felvételi kritériumoknak:
Bevételi kritériumok:
- Berillium expozíció története;
- Két vagy több pozitív vér berillium limfocita proliferációs teszt (BeLPT) vagy pozitív bronchoalveoláris mosás (BAL) BeLPT;
- Normál tüdőszövet (nincs CBD-re utaló szövettan).
Kizárási kritériumok:
-
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Megfigyelési modellek: Csak esetre
- Időperspektívák: Keresztmetszeti
Kohorszok és beavatkozások
Csoport / Kohorsz |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Berillium szenzibilizáció (BeS)
Vérvétel
|
4 heparin csövet rajzolunk a perifériás vér mononukleáris sejtjeihez (PBMC)
|
|
Krónikus berillium-betegség (CBD)
vérvétel BAL
|
4 heparin csövet rajzolunk a perifériás vér mononukleáris sejtjeihez (PBMC)
A CBD alanyok hörgőtükrözésen esnek át mosással.
Ez egy rugalmas cső áthaladása az orron keresztül a légcsőbe, majd a hörgőkbe.
A steril sós vizes oldatot a hajlékony csövön keresztül vezetik át, majd azonnal eltávolítják.
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A célok elsődleges eredménye a Th1 citokin TNFalpha downregulációja a JAK2 gátlásával siRNS és az INCB018424, CEP-701 és TG101348 inhibitorok segítségével a CBD-ben vagy a JAK2 gén túlzott expressziója.
Időkeret: év 1
|
Mivel az elsődleges eredmény a TNFalpha szint leszabályozása a JAK2 gátlásával a CBD TG101348 gátlójával, előzetes adataink alapján 50%-os csökkenést várunk 0,2-es szórással.
Több mint 95%-os teljesítményünk lesz n=6 CBD-beteggel ezekre a célokra.
|
év 1
|
|
A célok másodlagos eredménye a BeLPT és az AMs fenotípus változása a BeS, a CBD és az egészséges kontrollok (HC) esetében.
Időkeret: év 2
|
A vizsgáló a SAS 9.4-ben ismételt Welch-féle ANOVA-t fogja használni, amely helyesen veszi figyelembe a mérések közötti korrelációt, és lehetővé teszi a csoportokon belüli és a csoportok közötti összehasonlítást.
Normalizáló transzformációkat hajtanak végre, ha szükséges, hogy megfeleljenek a modell feltevéseinek, és a Mauchly-féle szférikussági tesztet értékelik, és szükség szerint módosítják az elemzést.
Becslő és kontraszt állításokat dolgoznak ki az érdekes hipotézisek tesztelésére.
|
év 2
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Li Li, MD, National Jewish Health
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Li L, Schmitt A, Reinhardt P, Greiner J, Ringhoffer M, Vaida B, Bommer M, Vollmer M, Wiesneth M, Dohner H, Schmitt M. Reconstitution of CD40 and CD80 in dendritic cells generated from blasts of patients with acute myeloid leukemia. Cancer Immun. 2003 Jul 16;3:8.
- Greiner J, Ringhoffer M, Taniguchi M, Li L, Schmitt A, Shiku H, Dohner H, Schmitt M. mRNA expression of leukemia-associated antigens in patients with acute myeloid leukemia for the development of specific immunotherapies. Int J Cancer. 2004 Feb 20;108(5):704-11. doi: 10.1002/ijc.11623.
- Li L, Reinhardt P, Schmitt A, Barth TF, Greiner J, Ringhoffer M, Dohner H, Wiesneth M, Schmitt M. Dendritic cells generated from acute myeloid leukemia (AML) blasts maintain the expression of immunogenic leukemia associated antigens. Cancer Immunol Immunother. 2005 Jul;54(7):685-93. doi: 10.1007/s00262-004-0631-8. Epub 2004 Dec 31.
- Greiner J, Li L, Ringhoffer M, Barth TF, Giannopoulos K, Guillaume P, Ritter G, Wiesneth M, Dohner H, Schmitt M. Identification and characterization of epitopes of the receptor for hyaluronic acid-mediated motility (RHAMM/CD168) recognized by CD8+ T cells of HLA-A2-positive patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2005 Aug 1;106(3):938-45. doi: 10.1182/blood-2004-12-4787. Epub 2005 Apr 12.
- Li L, Giannopoulos K, Reinhardt P, Tabarkiewicz J, Schmitt A, Greiner J, Rolinski J, Hus I, Dmoszynska A, Wiesneth M, Schmitt M. Immunotherapy for patients with acute myeloid leukemia using autologous dendritic cells generated from leukemic blasts. Int J Oncol. 2006 Apr;28(4):855-61.
- Li Q, Li L, Shi W, Jiang X, Xu Y, Gong F, Zhou M, Edwards CK 3rd, Li Z. Mechanism of action differences in the antitumor effects of transmembrane and secretory tumor necrosis factor-alpha in vitro and in vivo. Cancer Immunol Immunother. 2006 Dec;55(12):1470-9. doi: 10.1007/s00262-006-0150-x. Epub 2006 Mar 23.
- Giannopoulos K, Li L, Bojarska-Junak A, Rolinski J, Dmoszynska A, Hus I, Greiner J, Renner C, Dohner H, Schmitt M. Expression of RHAMM/CD168 and other tumor-associated antigens in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Int J Oncol. 2006 Jul;29(1):95-103.
- Greiner J, Schmitt M, Li L, Giannopoulos K, Bosch K, Schmitt A, Dohner K, Schlenk RF, Pollack JR, Dohner H, Bullinger L. Expression of tumor-associated antigens in acute myeloid leukemia: Implications for specific immunotherapeutic approaches. Blood. 2006 Dec 15;108(13):4109-17. doi: 10.1182/blood-2006-01-023127. Epub 2006 Aug 24.
- Schmitt M, Li L, Giannopoulos K, Chen J, Brunner C, Barth T, Schmitt A, Wiesneth M, Dohner K, Dohner H, Greiner J. Chronic myeloid leukemia cells express tumor-associated antigens eliciting specific CD8+ T-cell responses and are lacking costimulatory molecules. Exp Hematol. 2006 Dec;34(12):1709-19. doi: 10.1016/j.exphem.2006.07.009.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 2877
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .