El papel de JAK2 en los macrófagos alveolares (AM) en la enfermedad crónica por berilio (CBD)
El papel de JAK2 en los macrófagos alveolares en la enfermedad crónica por berilio
Los estudios actuales sugieren que los macrófagos alveolares (AM) actúan como silenciadores de la mayoría de las respuestas inmunitarias en el pulmón. Sin embargo, en condiciones patológicas, como el asma, la neumonitis por hipersensibilidad y la sarcoidosis, los AM se involucran en el mantenimiento y mayor expansión de la respuesta inmunitaria en el órgano diana. El investigador tiene datos preliminares que demuestran que los AM de CBD en el sitio de afectación de la enfermedad (lavado broncoalveolar, BAL) muestran un fenotipo de superficie celular activada en comparación con los AM de controles sanos. Además, los datos interesantes de nuestro grupo demuestran diferencias significativas en los perfiles de expresión génica entre las células de lavado alveolar bronquial (BAL) de CBD y sensibilidad al berilio (BeS), en redes y genes de respuesta inmune fundamentales. Específicamente, el investigador encontró que la vía JAK/STAT y el gen JAK2 se sobreexpresaron dramáticamente en las células CBD BAL. Además, se encontró JAK2 constitutivamente fosforilado (pJAK2) en AM de pacientes con enfermedad crónica de berilio (CBD) mediante Westernblot y aumentó después de la estimulación con berilio (Be) durante 30 min. Además, el inhibidor de JAK2 TG101348 inhibió significativamente la producción de TNFa e IFNy de las AM de CBD inducidas por Be. Mientras tanto, la sobreexpresión de la proteína inhibidora de JAK2 SOCS 1 (supresores de la señalización de citoquinas) disminuyó la producción de TNFa inducida por Be de los AM. Sobre la base de esta información, el investigador plantea la hipótesis de que los AM de CBD sobreexpresan JAK2, lo que aumenta la respuesta inmunitaria a Be y el desarrollo de CBD, pero no de BeS.
Los investigadores creen que estos estudios son muy innovadores, ya que sin duda arrojarán luz sobre la desregulación inmunitaria mediada por la exposición en los macrófagos alveolares (MA) que conducen al desarrollo de la enfermedad y su posible progresión y, con un estudio adicional de esta vía, revelarán biomarcadores potenciales para el pronóstico clínico y diagnóstico. Los resultados obtenidos de este estudio mejorarán la comprensión de los investigadores de los factores involucrados en el desarrollo de la enfermedad crónica por berilio (CBD), así como también definirán objetivos para la terapia, y servirán como modelo de otras respuestas inmunitarias relacionadas con la exposición y inducidas por el medio ambiente. enfermedades crónicas. Lo que es más importante, estos estudios proporcionarán al investigador datos preliminares para enviar un R01 de alta calidad, lo que le permitirá aplicar enfoques similares a otros genes, definir un objetivo potencial para esta y otras enfermedades inmunomediadas similares y continuar los esfuerzos de investigación en National Jewish. Salud (NJH.)
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Colorado
-
Denver, Colorado, Estados Unidos, 80206
- National Jewish Health
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Enfermedad crónica por berilio: estas personas cumplirán los siguientes criterios de inclusión:
Criterios de inclusión:
- Antecedentes de exposición al berilio;
- Pruebas de proliferación de linfocitos de berilio (BeLPT) positivas en sangre y/o lavado broncoalveolar (BAL);
- Cambios patológicos comprobados por biopsia compatibles con CBD, específicamente granulomas no caseificantes y/o infiltrados intersticiales de células mononucleares.
Sensibilización al berilio: estas personas cumplirán los siguientes criterios de inclusión:
Criterios de inclusión:
- Antecedentes de exposición al berilio;
- Dos o más pruebas de proliferación de linfocitos de berilio en sangre (BeLPT) positivas o lavado broncoalveolar (BAL) BeLPT positivo;
- Tejido pulmonar normal (sin histología sugestiva de CBD).
Criterio de exclusión:
-
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Modelos observacionales: Solo caso
- Perspectivas temporales: Transversal
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Sensibilización al berilio (BeS)
Extracción de sangre
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Sortearemos 4 tubos de heparina para células mononucleares de sangre periférica (PBMC)
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Enfermedad crónica del berilio (CBD)
extracción de sangre BAL
|
Sortearemos 4 tubos de heparina para células mononucleares de sangre periférica (PBMC)
Los sujetos con CBD se someterán a una broncoscopia con lavado.
Este es el paso de un tubo flexible de pensamiento a través de la nariz hacia la tráquea y luego hacia los bronquios.
La solución de agua salada estéril se introduce a través del tubo flexible y luego se retira inmediatamente.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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El resultado principal para los objetivos es la regulación a la baja de la citoquina Th1 TNFalpha con la inhibición de JAK2 usando siRNA y el inhibidor INCB018424, CEP-701 y TG101348 en CBD o sobreexpresión del gen JAK2.
Periodo de tiempo: año 1
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Dado que el resultado principal es la regulación a la baja del nivel de TNFalfa con la inhibición de JAK2 utilizando el inhibidor TG101348 en CBD, esperamos una reducción del 50 % con una desviación estándar de 0,2 según nuestros datos preliminares.
Tendremos más del 95% de potencia con n=6 pacientes CBD para estos objetivos.
|
año 1
|
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Los resultados secundarios para los objetivos son los cambios en el fenotipo BeLPT y AMs de BeS, CBD y controles saludables (HC).
Periodo de tiempo: año 2
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El investigador utilizará el ANOVA de Welch de medidas repetidas en SAS 9.4, que explica correctamente la correlación entre las medidas y permite las comparaciones dentro y entre los grupos.
Se realizarán transformaciones de normalización cuando sea necesario para ajustarse a los supuestos del modelo y se evaluará la prueba de esfericidad de Mauchly y se agregarán los ajustes necesarios al análisis.
Se desarrollarán declaraciones de estimación y contraste para probar hipótesis de interés.
|
año 2
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Li Li, MD, National Jewish Health
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Li L, Schmitt A, Reinhardt P, Greiner J, Ringhoffer M, Vaida B, Bommer M, Vollmer M, Wiesneth M, Dohner H, Schmitt M. Reconstitution of CD40 and CD80 in dendritic cells generated from blasts of patients with acute myeloid leukemia. Cancer Immun. 2003 Jul 16;3:8.
- Greiner J, Ringhoffer M, Taniguchi M, Li L, Schmitt A, Shiku H, Dohner H, Schmitt M. mRNA expression of leukemia-associated antigens in patients with acute myeloid leukemia for the development of specific immunotherapies. Int J Cancer. 2004 Feb 20;108(5):704-11. doi: 10.1002/ijc.11623.
- Li L, Reinhardt P, Schmitt A, Barth TF, Greiner J, Ringhoffer M, Dohner H, Wiesneth M, Schmitt M. Dendritic cells generated from acute myeloid leukemia (AML) blasts maintain the expression of immunogenic leukemia associated antigens. Cancer Immunol Immunother. 2005 Jul;54(7):685-93. doi: 10.1007/s00262-004-0631-8. Epub 2004 Dec 31.
- Greiner J, Li L, Ringhoffer M, Barth TF, Giannopoulos K, Guillaume P, Ritter G, Wiesneth M, Dohner H, Schmitt M. Identification and characterization of epitopes of the receptor for hyaluronic acid-mediated motility (RHAMM/CD168) recognized by CD8+ T cells of HLA-A2-positive patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2005 Aug 1;106(3):938-45. doi: 10.1182/blood-2004-12-4787. Epub 2005 Apr 12.
- Li L, Giannopoulos K, Reinhardt P, Tabarkiewicz J, Schmitt A, Greiner J, Rolinski J, Hus I, Dmoszynska A, Wiesneth M, Schmitt M. Immunotherapy for patients with acute myeloid leukemia using autologous dendritic cells generated from leukemic blasts. Int J Oncol. 2006 Apr;28(4):855-61.
- Li Q, Li L, Shi W, Jiang X, Xu Y, Gong F, Zhou M, Edwards CK 3rd, Li Z. Mechanism of action differences in the antitumor effects of transmembrane and secretory tumor necrosis factor-alpha in vitro and in vivo. Cancer Immunol Immunother. 2006 Dec;55(12):1470-9. doi: 10.1007/s00262-006-0150-x. Epub 2006 Mar 23.
- Giannopoulos K, Li L, Bojarska-Junak A, Rolinski J, Dmoszynska A, Hus I, Greiner J, Renner C, Dohner H, Schmitt M. Expression of RHAMM/CD168 and other tumor-associated antigens in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Int J Oncol. 2006 Jul;29(1):95-103.
- Greiner J, Schmitt M, Li L, Giannopoulos K, Bosch K, Schmitt A, Dohner K, Schlenk RF, Pollack JR, Dohner H, Bullinger L. Expression of tumor-associated antigens in acute myeloid leukemia: Implications for specific immunotherapeutic approaches. Blood. 2006 Dec 15;108(13):4109-17. doi: 10.1182/blood-2006-01-023127. Epub 2006 Aug 24.
- Schmitt M, Li L, Giannopoulos K, Chen J, Brunner C, Barth T, Schmitt A, Wiesneth M, Dohner K, Dohner H, Greiner J. Chronic myeloid leukemia cells express tumor-associated antigens eliciting specific CD8+ T-cell responses and are lacking costimulatory molecules. Exp Hematol. 2006 Dec;34(12):1709-19. doi: 10.1016/j.exphem.2006.07.009.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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Términos relacionados con este estudio
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- 2877
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