Die Rolle von JAK2 in Alveolarmakrophagen (AM) bei der chronischen Berylliumkrankheit (CBD)
Die Rolle von JAK2 in Alveolarmakrophagen bei der chronischen Berylliumkrankheit
Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass Alveolarmakrophagen (AM) als Schalldämpfer der meisten Immunantworten in der Lunge wirken. Bei pathologischen Zuständen wie Asthma, hypersensitiver Pneumonitis und Sarkoidose werden AMs jedoch an der Aufrechterhaltung und weiteren Ausweitung der Immunantwort im Zielorgan beteiligt. Dem Prüfarzt liegen vorläufige Daten vor, die belegen, dass CBD-AMs am Ort der Krankheitsbeteiligung (bronchoalveoläre Lavage, BAL) im Vergleich zu AMs von gesunden Kontrollpersonen einen aktivierten Zelloberflächen-Phänotyp aufweisen. Darüber hinaus zeigen spannende Daten aus unserer Gruppe signifikante Unterschiede in den Genexpressionsprofilen zwischen CBD- und Beryllium-Sensitivität (BeS)-Zellen der bronchialen Alveolarlavage (BAL), in entscheidenden Genen und Netzwerken der Immunantwort. Insbesondere hat der Ermittler den JAK/STAT-Weg gefunden und das JAK2-Gen wurde in CBD-BAL-Zellen dramatisch überexprimiert. Darüber hinaus wurde konstitutiv phosphoryliertes JAK2 (pJAK2) in AMs von Patienten mit chronischer Berylliumkrankheit (CBD) durch Westernblot gefunden und war nach 30-minütiger Beryllium (Be)-Stimulation erhöht. Darüber hinaus hemmte der JAK2-Inhibitor TG101348 signifikant die Be-induzierte TNFa- und IFNy-Produktion von CBD-AMs. Unterdessen verringerte die Überexpression des JAK2-Inhibitor-SOCS-1-Proteins (Suppressors of Cytokine Signaling) die Be-induzierte TNFa-Produktion von AMs. Basierend auf diesen Informationen stellt der Ermittler die Hypothese auf, dass CBD-AMs JAK2 überexprimieren, was die Immunantwort auf Be und die Entwicklung von CBD verstärkt, aber nicht auf BeS.
Die Forscher sind der Ansicht, dass diese Studien hochinnovativ sind, da sie zweifellos Aufschluss über die Expositions-vermittelte Immundysregulation in Alveolarmakrophagen (AMs) geben werden, die zur Krankheitsentwicklung und wahrscheinlichen Progression führen, und mit zusätzlicher Untersuchung dieses Signalwegs potenzielle Biomarker für die klinische Prognose aufdecken und Diagnose. Die aus dieser Studie gewonnenen Ergebnisse werden das Verständnis der Forscher für Faktoren verbessern, die an der Entwicklung der chronischen Beryllium-Krankheit (CBD) beteiligt sind, sowie Ziele für die Therapie definieren und als Modell für andere expositionsbedingte und umweltbedingte Immunreaktionen dienen chronische Krankheit. Am wichtigsten ist, dass diese Studien dem Prüfarzt vorläufige Daten liefern, um ein qualitativ hochwertiges R01 einzureichen, das es dem Prüfarzt ermöglicht, ähnliche Ansätze auf andere Gene anzuwenden, ein potenzielles Ziel für diese und andere ähnliche immunvermittelte Krankheiten zu definieren und die Forschungsanstrengungen bei National Jewish fortzusetzen Gesundheit (NJH.)
Studienübersicht
Status
Intervention / Behandlung
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Colorado
-
Denver, Colorado, Vereinigte Staaten, 80206
- National Jewish Health
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Chronische Beryllium-Krankheit – Diese Personen erfüllen die folgenden Einschlusskriterien:
Einschlusskriterien:
- Geschichte der Berylliumexposition;
- Positive Blut- und/oder bronchoalveoläre Lavage (BAL) Beryllium-Lymphozyten-Proliferationstests (BeLPT);
- Durch Biopsie nachgewiesene pathologische Veränderungen im Einklang mit CBD, insbesondere nicht-verkäsende Granulome und/oder interstitielle Infiltrate mononukleärer Zellen .
Beryllium-Sensibilisierung - Diese Personen erfüllen die folgenden Einschlusskriterien:
Einschlusskriterien:
- Geschichte der Berylliumexposition;
- Zwei oder mehr positive Blut-Beryllium-Lymphozyten-Proliferationstests (BeLPT) oder positive bronchoalveoläre Lavage (BAL) BeLPT;
- Normales Lungengewebe (keine Histologie, die auf CBD hindeutet).
Ausschlusskriterien:
-
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Beobachtungsmodelle: Nur Fall
- Zeitperspektiven: Querschnitt
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Beryllium-Sensibilisierung (BeS)
Blutabnahme
|
Wir werden 4 Heparinröhrchen für periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) ziehen.
|
|
Chronische Beryllium-Krankheit (CBD)
Blutabnahme BAL
|
Wir werden 4 Heparinröhrchen für periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) ziehen.
CBD-Patienten werden einer Bronchoskopie mit Lavage unterzogen.
Dies ist der Durchgang eines dünnen flexiblen Schlauchs durch die Nase in die Luftröhre und dann in die Bronchien.
Sterile Salzwasserlösung wird durch den flexiblen Schlauch dann sofort entfernt.
Andere Namen:
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Das primäre Ergebnis für die Ziele ist die Herunterregulierung des Th1-Zytokins TNFalpha mit der Hemmung des JAK2 durch siRNA und die Inhibitoren INCB018424, CEP-701 und TG101348 in CBD oder die Überexpression des JAK2-Gens.
Zeitfenster: Jahr 1
|
Da das primäre Ergebnis die Herunterregulierung des TNFalpha-Spiegels mit der Hemmung des JAK2 unter Verwendung des Inhibitors TG101348 in CBD ist, erwarten wir basierend auf unseren vorläufigen Daten eine Reduzierung um 50 % mit einer Standardabweichung von 0,2.
Wir werden mehr als 95 % Leistung mit n = 6 CBD-Patienten für diese Ziele haben.
|
Jahr 1
|
|
Die sekundären Ergebnisse für die Ziele sind die Veränderungen des BeLPT- und AMs-Phänotyps von BeS, CBD und gesunden Kontrollen (HC).
Zeitfenster: Jahr 2
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Der Prüfer verwendet die Welch-ANOVA mit wiederholten Messungen in SAS 9.4, die die Korrelation zwischen Messungen korrekt berücksichtigt und Vergleiche innerhalb und zwischen Gruppen ermöglicht.
Normalisierungstransformationen werden bei Bedarf durchgeführt, um den Modellannahmen zu entsprechen, und Mauchlys Sphärizitätstest wird bewertet und Anpassungen werden der Analyse nach Bedarf hinzugefügt.
Schätzungs- und Kontrastaussagen werden entwickelt, um Hypothesen von Interesse zu testen.
|
Jahr 2
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Li Li, MD, National Jewish Health
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Li L, Schmitt A, Reinhardt P, Greiner J, Ringhoffer M, Vaida B, Bommer M, Vollmer M, Wiesneth M, Dohner H, Schmitt M. Reconstitution of CD40 and CD80 in dendritic cells generated from blasts of patients with acute myeloid leukemia. Cancer Immun. 2003 Jul 16;3:8.
- Greiner J, Ringhoffer M, Taniguchi M, Li L, Schmitt A, Shiku H, Dohner H, Schmitt M. mRNA expression of leukemia-associated antigens in patients with acute myeloid leukemia for the development of specific immunotherapies. Int J Cancer. 2004 Feb 20;108(5):704-11. doi: 10.1002/ijc.11623.
- Li L, Reinhardt P, Schmitt A, Barth TF, Greiner J, Ringhoffer M, Dohner H, Wiesneth M, Schmitt M. Dendritic cells generated from acute myeloid leukemia (AML) blasts maintain the expression of immunogenic leukemia associated antigens. Cancer Immunol Immunother. 2005 Jul;54(7):685-93. doi: 10.1007/s00262-004-0631-8. Epub 2004 Dec 31.
- Greiner J, Li L, Ringhoffer M, Barth TF, Giannopoulos K, Guillaume P, Ritter G, Wiesneth M, Dohner H, Schmitt M. Identification and characterization of epitopes of the receptor for hyaluronic acid-mediated motility (RHAMM/CD168) recognized by CD8+ T cells of HLA-A2-positive patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2005 Aug 1;106(3):938-45. doi: 10.1182/blood-2004-12-4787. Epub 2005 Apr 12.
- Li L, Giannopoulos K, Reinhardt P, Tabarkiewicz J, Schmitt A, Greiner J, Rolinski J, Hus I, Dmoszynska A, Wiesneth M, Schmitt M. Immunotherapy for patients with acute myeloid leukemia using autologous dendritic cells generated from leukemic blasts. Int J Oncol. 2006 Apr;28(4):855-61.
- Li Q, Li L, Shi W, Jiang X, Xu Y, Gong F, Zhou M, Edwards CK 3rd, Li Z. Mechanism of action differences in the antitumor effects of transmembrane and secretory tumor necrosis factor-alpha in vitro and in vivo. Cancer Immunol Immunother. 2006 Dec;55(12):1470-9. doi: 10.1007/s00262-006-0150-x. Epub 2006 Mar 23.
- Giannopoulos K, Li L, Bojarska-Junak A, Rolinski J, Dmoszynska A, Hus I, Greiner J, Renner C, Dohner H, Schmitt M. Expression of RHAMM/CD168 and other tumor-associated antigens in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Int J Oncol. 2006 Jul;29(1):95-103.
- Greiner J, Schmitt M, Li L, Giannopoulos K, Bosch K, Schmitt A, Dohner K, Schlenk RF, Pollack JR, Dohner H, Bullinger L. Expression of tumor-associated antigens in acute myeloid leukemia: Implications for specific immunotherapeutic approaches. Blood. 2006 Dec 15;108(13):4109-17. doi: 10.1182/blood-2006-01-023127. Epub 2006 Aug 24.
- Schmitt M, Li L, Giannopoulos K, Chen J, Brunner C, Barth T, Schmitt A, Wiesneth M, Dohner K, Dohner H, Greiner J. Chronic myeloid leukemia cells express tumor-associated antigens eliciting specific CD8+ T-cell responses and are lacking costimulatory molecules. Exp Hematol. 2006 Dec;34(12):1709-19. doi: 10.1016/j.exphem.2006.07.009.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 2877
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