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Il ruolo di JAK2 nei macrofagi alveolari (MA) nella malattia cronica da berillio (CBD)

14 ottobre 2020 aggiornato da: Li Li, National Jewish Health

Il ruolo di JAK2 nei macrofagi alveolari nella malattia cronica da berillio

Gli studi attuali suggeriscono che i macrofagi alveolari (AM) agiscono come silenziatori della maggior parte delle risposte immunitarie nel polmone. Tuttavia, in condizioni patologiche, come l'asma, la polmonite da ipersensibilità e la sarcoidosi, gli AM vengono coinvolti nel mantenimento e nell'ulteriore espansione della risposta immunitaria nell'organo bersaglio. Lo sperimentatore dispone di dati preliminari che dimostrano che gli AM di CBD nel sito di coinvolgimento della malattia (lavaggio broncoalveolare, BAL) mostrano un fenotipo di superficie cellulare attivato rispetto agli AM di controlli sani. Inoltre, dati entusiasmanti del nostro gruppo dimostrano differenze significative nei profili di espressione genica tra le cellule di lavaggio alveolare bronchiale (BAL) CBD e Beryllium Sensitivity (BeS), nei geni e nelle reti cardine della risposta immunitaria. In particolare, l'investigatore ha trovato il percorso JAK/STAT e il gene JAK2 era drammaticamente sovraespresso nelle cellule CBD BAL. Inoltre, JAK2 costitutivamente fosforilata (pJAK2) è stata trovata in AM da pazienti con malattia cronica da berillio (CBD) mediante Westernblot ed è stata aumentata dopo stimolazione con berillio (Be) per 30 minuti. Inoltre, l'inibitore JAK2 TG101348 ha inibito significativamente la produzione di TNFa e IFNy di CBD AM indotta da Be. Nel frattempo, la sovraespressione della proteina SOCS 1 dell'inibitore JAK2 (soppressori della segnalazione delle citochine) ha ridotto la produzione di TNFa indotta da Be dagli AM. Sulla base di queste informazioni, l'investigatore ipotizza che gli AM CBD sovraesprimano JAK2, che aumenta la risposta immunitaria a Be e lo sviluppo di CBD ma non BeS.

I ricercatori ritengono che questi studi siano altamente innovativi poiché senza dubbio faranno luce sulla disregolazione immunitaria mediata dall'esposizione nei macrofagi alveolari (AM) che portano allo sviluppo della malattia e alla probabile progressione e con ulteriori studi su questo percorso riveleranno potenziali biomarcatori per la prognosi clinica e diagnosi. I risultati ottenuti da questo studio miglioreranno la comprensione dei ricercatori sui fattori coinvolti nello sviluppo della malattia cronica da berillio (CBD), oltre a definire gli obiettivi per la terapia e serviranno da modello per altre risposte immunitarie correlate all'esposizione e indotte dall'ambiente malattie croniche. Ancora più importante, questi studi forniranno allo sperimentatore dati preliminari per presentare un R01 di alta qualità, consentendo allo sperimentatore di applicare approcci simili ad altri geni, definire un potenziale bersaglio per questa e altre simili malattie immuno-mediate e continuare gli sforzi di ricerca presso il National Jewish Salute (NJH.)

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Osservativo

Iscrizione (Effettivo)

3

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Colorado
      • Denver, Colorado, Stati Uniti, 80206
        • National Jewish Health

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 16 anni a 78 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Metodo di campionamento

Campione non probabilistico

Popolazione di studio

Quelli con diagnosi di sensibilizzazione al berillio. Quelli con diagnosi di malattia cronica da berillio

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Malattia cronica da berillio - Questi individui soddisferanno i seguenti criteri di inclusione:

Criterio di inclusione:

  1. Storia dell'esposizione al berillio;
  2. Positivo lavaggio ematico e/o broncoalveolare (BAL) Test di proliferazione dei linfociti al berillio (BeLPT);
  3. Cambiamenti patologici confermati dalla biopsia coerenti con CBD, in particolare granulomi non caseosi e/o infiltrati interstiziali di cellule mononucleate .

Sensibilizzazione al berillio - Questi individui soddisferanno i seguenti criteri di inclusione:

Criterio di inclusione:

  1. Storia dell'esposizione al berillio;
  2. Due o più test positivi di proliferazione dei linfociti al berillio nel sangue (BeLPT) o positività al lavaggio broncoalveolare (BAL) BeLPT;
  3. Tessuto polmonare normale (nessuna istologia indicativa di CBD).

Criteri di esclusione:

-

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Modelli osservazionali: Solo caso
  • Prospettive temporali: Trasversale

Coorti e interventi

Gruppo / Coorte
Intervento / Trattamento
Sensibilizzazione al berillio (BeS)
Prelievo di sangue
Procedura: Prelievo di sangue
Prelieveremo 4 tubi di eparina per cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC)
Malattia cronica da berillio (CBD)
prelievo di sangue BAL
Procedura: Prelievo di sangue
Prelieveremo 4 tubi di eparina per cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC)
Procedura: broncoscopia
I soggetti CBD verranno sottoposti a broncoscopia con lavaggio. Questo è il passaggio di un tubo flessibile attraverso il naso nella trachea e poi nei bronchi. La soluzione sterile di acqua salata passa attraverso il tubo flessibile e viene immediatamente rimossa.
Altri nomi:
  • BAL

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
L'esito primario per gli obiettivi è la downregulation della citochina Th1 TNFalpha con l'inibizione di JAK2 utilizzando siRNA e l'inibitore INCB018424, CEP-701 e TG101348 in CBD o sovraespressione del gene JAK2.
Lasso di tempo: anno 1
Poiché l'esito primario è la sottoregolazione del livello di TNFalfa con l'inibizione di JAK2 utilizzando l'inibitore TG101348 nel CBD, ci aspettiamo una riduzione del 50% con una deviazione standard di 0,2 sulla base dei nostri dati preliminari. Avremo una potenza superiore al 95% con n=6 pazienti CBD per questi obiettivi.
anno 1
Gli esiti secondari per gli obiettivi sono i cambiamenti nel fenotipo BeLPT e AMs da BeS, CBD e controlli sani (HC).
Lasso di tempo: anno 2
L'investigatore utilizzerà l'ANOVA di Welch a misura ripetuta in SAS 9.4, che tiene conto correttamente della correlazione tra le misurazioni e consente confronti all'interno e tra i gruppi. Le trasformazioni di normalizzazione saranno eseguite quando necessario per conformarsi alle ipotesi del modello e il test di sfericità di Mauchly sarà valutato e gli aggiustamenti saranno aggiunti all'analisi se necessario. Saranno sviluppate dichiarazioni di stima e di contrasto per testare ipotesi di interesse.
anno 2

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

National Jewish Health

Investigatori

  • Investigatore principale: Li Li, MD, National Jewish Health

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 aprile 2015

Completamento primario (Effettivo)

6 dicembre 2019

Completamento dello studio (Effettivo)

6 dicembre 2019

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

29 ottobre 2015

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

2 novembre 2015

Primo Inserito (Stima)

4 novembre 2015

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

19 ottobre 2020

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

14 ottobre 2020

Ultimo verificato

1 ottobre 2020

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 2877

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