De rol van JAK2 in alveolaire macrofagen (AM's) bij chronische berylliumziekte (CBD)
De rol van JAK2 in alveolaire macrofagen bij chronische berylliumziekte
Huidige studies suggereren dat alveolaire macrofagen (AM) fungeren als geluiddempers van de meeste immuunresponsen in de longen. Bij pathologische aandoeningen, zoals astma, overgevoeligheidspneumonitis en sarcoïdose, raken AM's echter betrokken bij het in stand houden en verder uitbreiden van de immuunrespons in het doelorgaan. De onderzoeker beschikt over voorlopige gegevens die aantonen dat CBD-AM's op de plaats van betrokkenheid van de ziekte (bronchoalveolaire lavage, BAL) een geactiveerd celoppervlakfenotype vertonen in vergelijking met AM's van gezonde controles. Bovendien tonen opwindende gegevens van onze groep significante verschillen aan in genexpressieprofielen tussen CBD en Beryllium Sensitivity (BeS) bronchiale alveolaire lavage (BAL) cellen, in cruciale immuunresponsgenen en -netwerken. De onderzoeker heeft met name de JAK/STAT-route gevonden en het JAK2-gen werd dramatisch tot overexpressie gebracht in CBD BAL-cellen. Bovendien werd constitutief gefosforyleerd JAK2 (pJAK2) gevonden in AM's van patiënten met chronische berylliumziekte (CBD) door Westernblot en werd verhoogd na beryllium (Be) stimulatie gedurende 30 minuten. Bovendien remde de JAK2-remmer TG101348 de door Be geïnduceerde CBD AM's TNFa- en IFNy-productie aanzienlijk. Ondertussen verminderde overexpressie van de JAK2-remmer SOCS 1 (onderdrukkers van cytokinesignalering) eiwit de door Be geïnduceerde TNFa-productie van AM's. Op basis van deze informatie veronderstelt de onderzoeker dat CBD AM's JAK2 tot overexpressie brengen, wat de immuunrespons op Be en de ontwikkeling van CBD maar niet op BeS versterkt.
De onderzoekers zijn van mening dat deze onderzoeken zeer innovatief zijn, omdat ze ongetwijfeld licht zullen werpen op door blootstelling gemedieerde immuundisregulatie in alveolaire macrofagen (AM's) die leiden tot ziekteontwikkeling en waarschijnlijke progressie en met aanvullende studie van deze route zullen potentiële biomarkers voor klinische prognose en diagnose. De resultaten van deze studie zullen het inzicht van de onderzoekers in de factoren die betrokken zijn bij de ontwikkeling van chronische berylliumziekte (CBD) verbeteren, evenals doelen voor therapie definiëren, en zullen dienen als een model van andere blootstellingsgerelateerde immuunresponsen en milieu-geïnduceerde chronische ziektes. Het belangrijkste is dat deze onderzoeken de onderzoeker voorlopige gegevens zullen verschaffen om een R01 van hoge kwaliteit in te dienen, waardoor de onderzoeker vergelijkbare benaderingen kan toepassen op andere genen, een potentieel doelwit voor deze en andere soortgelijke immuungemedieerde ziekten kan definiëren en de onderzoeksinspanningen bij National Jewish kan voortzetten. Gezondheid (NJH.)
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Colorado
-
Denver, Colorado, Verenigde Staten, 80206
- National Jewish Health
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Chronische berylliumziekte - Deze personen voldoen aan de volgende opnamecriteria:
Inclusiecriteria:
- Geschiedenis van blootstelling aan beryllium;
- Positieve bloed- en/of bronchoalveolaire lavage (BAL) Beryllium Lymphocyte Proliferation Tests (BeLPT);
- Door biopsie bewezen pathologische veranderingen die consistent zijn met CBD, met name niet-verkazende granulomen en/of interstitiële infiltraten van mononucleaire cellen.
Beryllium-sensibilisatie - Deze personen voldoen aan de volgende opnamecriteria:
Inclusiecriteria:
- Geschiedenis van blootstelling aan beryllium;
- Twee of meer positieve bloedberylliumlymfocytproliferatietests (BeLPT) of positieve bronchoalveolaire lavage (BAL) BeLPT;
- Normaal longweefsel (geen histologie die doet denken aan CBD).
Uitsluitingscriteria:
-
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Observatiemodellen: Case-Alleen
- Tijdsperspectieven: Dwarsdoorsnede
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Beryllium-sensibilisatie (BeS)
Bloedafname
|
We zullen 4 heparinebuisjes trekken voor perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC)
|
|
Chronische berylliumziekte (CBD)
bloedafname BAL
|
We zullen 4 heparinebuisjes trekken voor perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC)
CBD-proefpersonen ondergaan een bronchoscopie met lavage.
Dit is de passage van een denk flexibele buis door de neus in de luchtpijp en vervolgens in de bronchiën.
De steriele zoutwateroplossing wordt door de flexibele slang daarna direct verwijderd.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Het primaire resultaat voor de doelstellingen is de downregulatie van Th1-cytokine TNFalpha met de remming van de JAK2 met behulp van siRNA en de remmer INCB018424, CEP-701 en TG101348 in CBD of overexpressie van het JAK2-gen.
Tijdsspanne: jaar 1
|
Aangezien het primaire resultaat de downregulatie van het TNFalpha-niveau is met de remming van de JAK2 met behulp van de remmer TG101348 in CBD, verwachten we een reductie van 50% met een standaarddeviatie van 0,2 op basis van onze voorlopige gegevens.
We zullen meer dan 95% vermogen hebben met n=6 CBD-patiënten voor deze doelen.
|
jaar 1
|
|
De secundaire resultaten voor de doelstellingen zijn de veranderingen in BeLPT- en AMs-fenotype van BeS-, CBD- en gezonde controles (HC).
Tijdsspanne: jaar 2
|
De onderzoeker zal Welch's ANOVA met herhaalde metingen gebruiken in SAS 9.4, die de correlatie tussen metingen correct verklaart en vergelijkingen binnen en tussen groepen mogelijk maakt.
Normaliserende transformaties zullen worden uitgevoerd wanneer nodig om te voldoen aan modelaannames en Mauchly's sfericiteitstest zal worden beoordeeld en indien nodig zullen aanpassingen aan de analyse worden toegevoegd.
Er zullen schattings- en contrastverklaringen worden ontwikkeld om interessante hypothesen te testen.
|
jaar 2
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Li Li, MD, National Jewish Health
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Li L, Schmitt A, Reinhardt P, Greiner J, Ringhoffer M, Vaida B, Bommer M, Vollmer M, Wiesneth M, Dohner H, Schmitt M. Reconstitution of CD40 and CD80 in dendritic cells generated from blasts of patients with acute myeloid leukemia. Cancer Immun. 2003 Jul 16;3:8.
- Greiner J, Ringhoffer M, Taniguchi M, Li L, Schmitt A, Shiku H, Dohner H, Schmitt M. mRNA expression of leukemia-associated antigens in patients with acute myeloid leukemia for the development of specific immunotherapies. Int J Cancer. 2004 Feb 20;108(5):704-11. doi: 10.1002/ijc.11623.
- Li L, Reinhardt P, Schmitt A, Barth TF, Greiner J, Ringhoffer M, Dohner H, Wiesneth M, Schmitt M. Dendritic cells generated from acute myeloid leukemia (AML) blasts maintain the expression of immunogenic leukemia associated antigens. Cancer Immunol Immunother. 2005 Jul;54(7):685-93. doi: 10.1007/s00262-004-0631-8. Epub 2004 Dec 31.
- Greiner J, Li L, Ringhoffer M, Barth TF, Giannopoulos K, Guillaume P, Ritter G, Wiesneth M, Dohner H, Schmitt M. Identification and characterization of epitopes of the receptor for hyaluronic acid-mediated motility (RHAMM/CD168) recognized by CD8+ T cells of HLA-A2-positive patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2005 Aug 1;106(3):938-45. doi: 10.1182/blood-2004-12-4787. Epub 2005 Apr 12.
- Li L, Giannopoulos K, Reinhardt P, Tabarkiewicz J, Schmitt A, Greiner J, Rolinski J, Hus I, Dmoszynska A, Wiesneth M, Schmitt M. Immunotherapy for patients with acute myeloid leukemia using autologous dendritic cells generated from leukemic blasts. Int J Oncol. 2006 Apr;28(4):855-61.
- Li Q, Li L, Shi W, Jiang X, Xu Y, Gong F, Zhou M, Edwards CK 3rd, Li Z. Mechanism of action differences in the antitumor effects of transmembrane and secretory tumor necrosis factor-alpha in vitro and in vivo. Cancer Immunol Immunother. 2006 Dec;55(12):1470-9. doi: 10.1007/s00262-006-0150-x. Epub 2006 Mar 23.
- Giannopoulos K, Li L, Bojarska-Junak A, Rolinski J, Dmoszynska A, Hus I, Greiner J, Renner C, Dohner H, Schmitt M. Expression of RHAMM/CD168 and other tumor-associated antigens in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Int J Oncol. 2006 Jul;29(1):95-103.
- Greiner J, Schmitt M, Li L, Giannopoulos K, Bosch K, Schmitt A, Dohner K, Schlenk RF, Pollack JR, Dohner H, Bullinger L. Expression of tumor-associated antigens in acute myeloid leukemia: Implications for specific immunotherapeutic approaches. Blood. 2006 Dec 15;108(13):4109-17. doi: 10.1182/blood-2006-01-023127. Epub 2006 Aug 24.
- Schmitt M, Li L, Giannopoulos K, Chen J, Brunner C, Barth T, Schmitt A, Wiesneth M, Dohner K, Dohner H, Greiner J. Chronic myeloid leukemia cells express tumor-associated antigens eliciting specific CD8+ T-cell responses and are lacking costimulatory molecules. Exp Hematol. 2006 Dec;34(12):1709-19. doi: 10.1016/j.exphem.2006.07.009.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 2877
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .