JAK2:s roll i alveolära makrofager (AM) vid kronisk berylliumsjukdom (CBD)
JAK2:s roll i alveolära makrofager vid kronisk berylliumsjukdom
Aktuella studier tyder på att alveolära makrofager (AM) fungerar som ljuddämpare för de flesta immunsvar i lungan. Vid patologiska tillstånd, såsom astma, överkänslighetspneumonit och sarkoidos, blir AMs emellertid involverade i upprätthållandet och ytterligare expansion av immunsvaret i målorganet. Utredaren har preliminära data som visar att CBD AM på platsen för sjukdomsinblandning (bronkoalveolär sköljning, BAL) visar en aktiverad cellytefenotyp jämfört med AM från friska kontroller. Dessutom visar spännande data från vår grupp signifikanta skillnader i genuttrycksprofiler mellan CBD och Beryllium Sensitivity (BeS) bronkial alveolar lavage (BAL) celler, i pivotala immunsvarsgener och nätverk. Specifikt har utredaren hittat JAK/STAT-vägen och JAK2-genen överuttrycktes dramatiskt i CBD BAL-celler. Dessutom hittades konstitutivt fosforylerad JAK2 (pJAK2) i AMs från patienter med kronisk berylliumsjukdom (CBD) av Westernblot och ökades efter beryllium (Be) stimulering i 30 minuter. Dessutom hämmade JAK2-hämmaren TG101348 signifikant Be-inducerad CBD AMs TNFa- och IFNy-produktion. Samtidigt minskade överuttryck av JAK2-hämmaren SOCS 1 (suppressorer av cytokinsignalering) protein Be-inducerad TNFa-produktion från AMs. Baserat på denna information antar utredaren att CBD AM överuttrycker JAK2, vilket förstärker immunsvaret mot Be och utvecklingen av CBD men inte BeS.
Utredarna tror att dessa studier är mycket innovativa eftersom de utan tvekan kommer att belysa exponeringsmedierad immunförändring i alveolära makrofager (AMs) som leder till sjukdomsutveckling och trolig progression och med ytterligare studier av denna väg kommer de att avslöja potentiella biomarkörer för klinisk prognos och diagnos. Resultaten från denna studie kommer att förbättra utredarnas förståelse för faktorer som är involverade i utvecklingen av kronisk berylliumsjukdom (CBD), samt definiera mål för terapi, och kommer att fungera som en modell för andra exponeringsrelaterade immunsvar och miljöinducerade kroniska sjukdomar. Det viktigaste är att dessa studier kommer att ge utredaren preliminära data för att skicka in en högkvalitativ R01, vilket gör det möjligt för utredaren att tillämpa liknande tillvägagångssätt på andra gener, definiera ett potentiellt mål för denna och andra liknande immunmedierade sjukdomar och fortsätta forskningsinsatser vid National Jewish Hälsa (NJH.)
Studieöversikt
Status
Intervention / Behandling
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Colorado
-
Denver, Colorado, Förenta staterna, 80206
- National Jewish Health
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Testmetod
Studera befolkning
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Kronisk berylliumsjukdom - Dessa individer kommer att uppfylla följande inklusionskriterier:
Inklusionskriterier:
- Historia av exponering för beryllium;
- Positiva blod- och/eller bronkoalveolär lavage (BAL) berylliumlymfocytproliferationstester (BeLPT);
- Biopsi-beprövade patologiska förändringar som överensstämmer med CBD, särskilt icke-caseating granulom och/eller mononukleära cell interstitiell infiltrat.
Berylliumsensibilisering - Dessa individer kommer att uppfylla följande inkluderingskriterier:
Inklusionskriterier:
- Historia av exponering för beryllium;
- Två eller flera positiva blodberylliumlymfocytproliferationstester (BeLPT) eller positiv bronkoalveolsköljning (BAL) BeLPT;
- Normal lungvävnad (ingen histologi som tyder på CBD).
Exklusions kriterier:
-
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Observationsmodeller: Endast fall
- Tidsperspektiv: Tvärsnitt
Kohorter och interventioner
Grupp / Kohort |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Berylliumsensibilisering (BeS)
Bloddragning
|
Vi kommer att rita 4 heparinrör för perifera mononukleära blodceller (PBMC)
|
|
Kronisk berylliumsjukdom (CBD)
blodtagning BAL
|
Vi kommer att rita 4 heparinrör för perifera mononukleära blodceller (PBMC)
CBD-personer kommer att genomgå en bronkoskopi med sköljning.
Detta är passagen av en tänkbar slang genom näsan in i luftröret och sedan in i luftrören.
Steril saltvattenlösning förs genom det flexibla röret och avlägsnas sedan omedelbart.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Det primära resultatet för målen är nedreglering av Th1-cytokin TNFalpha med hämning av JAK2 med hjälp av siRNA och inhibitorn INCB018424, CEP-701 och TG101348 i CBD eller överuttryck av JAK2-genen.
Tidsram: år 1
|
Eftersom det primära resultatet är nedregleringen av TNFalpha-nivån med hämningen av JAK2 med hjälp av inhibitorn TG101348 i CBD, förväntar vi oss en 50% minskning med en standardavvikelse på 0,2 baserat på våra preliminära data.
Vi kommer att ha mer än 95 % kraft med n=6 CBD-patienter för dessa syften.
|
år 1
|
|
De sekundära resultaten för målen är förändringarna i BeLPT och AMs fenotyp från BeS, CBD och Healthy controls (HC).
Tidsram: år 2
|
Utredaren kommer att använda upprepade mått Welchs ANOVA i SAS 9.4, som korrekt redogör för korrelationen mellan mätningar och möjliggör jämförelser inom och mellan grupper.
Normaliserande transformationer kommer att utföras när det är nödvändigt för att överensstämma med modellens antaganden och Mauchlys sfäricitetstest kommer att bedömas och justeringar kommer att läggas till i analysen vid behov.
Uppskattningar och kontrastsatser kommer att utvecklas för att testa hypoteser av intresse.
|
år 2
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Li Li, MD, National Jewish Health
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Li L, Schmitt A, Reinhardt P, Greiner J, Ringhoffer M, Vaida B, Bommer M, Vollmer M, Wiesneth M, Dohner H, Schmitt M. Reconstitution of CD40 and CD80 in dendritic cells generated from blasts of patients with acute myeloid leukemia. Cancer Immun. 2003 Jul 16;3:8.
- Greiner J, Ringhoffer M, Taniguchi M, Li L, Schmitt A, Shiku H, Dohner H, Schmitt M. mRNA expression of leukemia-associated antigens in patients with acute myeloid leukemia for the development of specific immunotherapies. Int J Cancer. 2004 Feb 20;108(5):704-11. doi: 10.1002/ijc.11623.
- Li L, Reinhardt P, Schmitt A, Barth TF, Greiner J, Ringhoffer M, Dohner H, Wiesneth M, Schmitt M. Dendritic cells generated from acute myeloid leukemia (AML) blasts maintain the expression of immunogenic leukemia associated antigens. Cancer Immunol Immunother. 2005 Jul;54(7):685-93. doi: 10.1007/s00262-004-0631-8. Epub 2004 Dec 31.
- Greiner J, Li L, Ringhoffer M, Barth TF, Giannopoulos K, Guillaume P, Ritter G, Wiesneth M, Dohner H, Schmitt M. Identification and characterization of epitopes of the receptor for hyaluronic acid-mediated motility (RHAMM/CD168) recognized by CD8+ T cells of HLA-A2-positive patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2005 Aug 1;106(3):938-45. doi: 10.1182/blood-2004-12-4787. Epub 2005 Apr 12.
- Li L, Giannopoulos K, Reinhardt P, Tabarkiewicz J, Schmitt A, Greiner J, Rolinski J, Hus I, Dmoszynska A, Wiesneth M, Schmitt M. Immunotherapy for patients with acute myeloid leukemia using autologous dendritic cells generated from leukemic blasts. Int J Oncol. 2006 Apr;28(4):855-61.
- Li Q, Li L, Shi W, Jiang X, Xu Y, Gong F, Zhou M, Edwards CK 3rd, Li Z. Mechanism of action differences in the antitumor effects of transmembrane and secretory tumor necrosis factor-alpha in vitro and in vivo. Cancer Immunol Immunother. 2006 Dec;55(12):1470-9. doi: 10.1007/s00262-006-0150-x. Epub 2006 Mar 23.
- Giannopoulos K, Li L, Bojarska-Junak A, Rolinski J, Dmoszynska A, Hus I, Greiner J, Renner C, Dohner H, Schmitt M. Expression of RHAMM/CD168 and other tumor-associated antigens in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Int J Oncol. 2006 Jul;29(1):95-103.
- Greiner J, Schmitt M, Li L, Giannopoulos K, Bosch K, Schmitt A, Dohner K, Schlenk RF, Pollack JR, Dohner H, Bullinger L. Expression of tumor-associated antigens in acute myeloid leukemia: Implications for specific immunotherapeutic approaches. Blood. 2006 Dec 15;108(13):4109-17. doi: 10.1182/blood-2006-01-023127. Epub 2006 Aug 24.
- Schmitt M, Li L, Giannopoulos K, Chen J, Brunner C, Barth T, Schmitt A, Wiesneth M, Dohner K, Dohner H, Greiner J. Chronic myeloid leukemia cells express tumor-associated antigens eliciting specific CD8+ T-cell responses and are lacking costimulatory molecules. Exp Hematol. 2006 Dec;34(12):1709-19. doi: 10.1016/j.exphem.2006.07.009.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 2877
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .