O papel da JAK2 nos macrófagos alveolares (AM's) na doença crônica do berílio (CBD)
O papel de JAK2 em macrófagos alveolares na doença crônica de berílio
Estudos atuais sugerem que os macrófagos alveolares (MA) atuam como silenciadores da maioria das respostas imunes no pulmão. No entanto, em condições patológicas, como asma, pneumonite de hipersensibilidade e sarcoidose, os AMs se envolvem na manutenção e posterior expansão da resposta imune no órgão-alvo. O investigador tem dados preliminares demonstrando que AMs de CBD no local do envolvimento da doença (lavagem broncoalveolar, BAL) exibem um fenótipo de superfície celular ativado em comparação com AMs de controles saudáveis. Além disso, dados interessantes do nosso grupo demonstram diferenças significativas nos perfis de expressão gênica entre células de lavagem brônquica alveolar (BAL) de CBD e sensibilidade ao berílio (BeS), em genes e redes essenciais de resposta imune. Especificamente, o investigador encontrou a via JAK/STAT e o gene JAK2 foi dramaticamente superexpresso em células CBD BAL. Além disso, JAK2 constitutivamente fosforilado (pJAK2) foi encontrado em MAs de pacientes com doença crônica de berílio (CBD) por Westernblot e aumentou após estimulação com berílio (Be) por 30 min. Além disso, o inibidor de JAK2 TG101348 inibiu significativamente a produção de AMs TNFa e IFNy de CBD induzida por Be. Enquanto isso, a superexpressão da proteína SOCS 1 (supressores da sinalização de citocinas) inibidora de JAK2 diminuiu a produção de TNFa induzida por Be a partir de AMs. Com base nessas informações, o investigador levanta a hipótese de que os AMs de CBD superexpressam JAK2, o que aumenta a resposta imune a Be e o desenvolvimento de CBD, mas não de BeS.
Os pesquisadores acreditam que esses estudos são altamente inovadores, pois sem dúvida lançarão luz sobre a desregulação imunológica mediada pela exposição em Macrófagos Alveolares (AMs) que levam ao desenvolvimento e provável progressão da doença e, com estudos adicionais dessa via, revelarão potenciais biomarcadores para prognóstico clínico e diagnóstico. Os resultados obtidos neste estudo irão melhorar a compreensão dos investigadores sobre os fatores envolvidos no desenvolvimento da doença crônica do berílio (CBD), bem como definir alvos para terapia e servir como um modelo de outras respostas imunes relacionadas à exposição e induzidas pelo ambiente. doenças crônicas. Mais importante, esses estudos fornecerão ao investigador dados preliminares para enviar um R01 de alta qualidade, permitindo que o investigador aplique abordagens semelhantes a outros genes, defina um alvo potencial para esta e outras doenças imunomediadas semelhantes e continue os esforços de pesquisa no National Jewish Saúde (NJH.)
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Colorado
-
Denver, Colorado, Estados Unidos, 80206
- National Jewish Health
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Doença Crônica de Berílio - Esses indivíduos atenderão aos seguintes critérios de inclusão:
Critério de inclusão:
- História de exposição ao berílio;
- Sangue e/ou lavado broncoalveolar (BAL) positivos Testes de Proliferação de Linfócitos de Berílio (BeLPT);
- Alterações patológicas comprovadas por biópsia consistentes com CBD, especificamente granulomas não caseosos e/ou infiltrados intersticiais de células mononucleares.
Sensibilização ao berílio - Esses indivíduos atenderão aos seguintes critérios de inclusão:
Critério de inclusão:
- História de exposição ao berílio;
- Dois ou mais testes positivos de proliferação de linfócitos de berílio no sangue (BeLPT) ou lavado broncoalveolar positivo (BAL) BeLPT;
- Tecido pulmonar normal (sem histologia sugestiva de CBD).
Critério de exclusão:
-
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Modelos de observação: Caso-somente
- Perspectivas de Tempo: Transversal
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Sensibilização ao Berílio (BeS)
Coleta de sangue
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Iremos sortear 4 tubos de heparina para células mononucleares de sangue periférico (PBMC)
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Doença Crônica do Berílio (CBD)
coleta de sangue BAL
|
Iremos sortear 4 tubos de heparina para células mononucleares de sangue periférico (PBMC)
Os indivíduos com CBD serão submetidos a uma broncoscopia com lavagem.
Esta é a passagem de um tubo flexível através do nariz para a traqueia e depois para os brônquios.
A solução estéril de água salgada passa pelo tubo flexível e é imediatamente removida.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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O resultado primário para os objetivos é a regulação negativa da citocina Th1 TNFalfa com a inibição do JAK2 usando siRNA e o inibidor INCB018424, CEP-701 e TG101348 em CBD ou superexpressão do gene JAK2.
Prazo: ano 1
|
Como o resultado primário é a regulação negativa do nível de TNFalfa com a inibição do JAK2 usando o inibidor TG101348 no CBD, esperamos uma redução de 50% com um desvio padrão de 0,2 com base em nossos dados preliminares.
Teremos mais de 95% de poder com n=6 pacientes CBD para esses objetivos.
|
ano 1
|
|
Os resultados secundários para os objetivos são as mudanças no fenótipo BeLPT e AMs de BeS, CBD e controles saudáveis (HC).
Prazo: ano 2
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O investigador usará a ANOVA de Welch de medida repetida no SAS 9.4, que contabiliza corretamente a correlação entre as medições e permite comparações dentro e entre os grupos.
Transformações de normalização serão realizadas quando necessário para atender às suposições do modelo e o teste de esfericidade de Mauchly será avaliado e ajustes serão adicionados à análise conforme necessário.
Declarações de estimativa e contraste serão desenvolvidas para testar hipóteses de interesse.
|
ano 2
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Li Li, MD, National Jewish Health
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Li L, Schmitt A, Reinhardt P, Greiner J, Ringhoffer M, Vaida B, Bommer M, Vollmer M, Wiesneth M, Dohner H, Schmitt M. Reconstitution of CD40 and CD80 in dendritic cells generated from blasts of patients with acute myeloid leukemia. Cancer Immun. 2003 Jul 16;3:8.
- Greiner J, Ringhoffer M, Taniguchi M, Li L, Schmitt A, Shiku H, Dohner H, Schmitt M. mRNA expression of leukemia-associated antigens in patients with acute myeloid leukemia for the development of specific immunotherapies. Int J Cancer. 2004 Feb 20;108(5):704-11. doi: 10.1002/ijc.11623.
- Li L, Reinhardt P, Schmitt A, Barth TF, Greiner J, Ringhoffer M, Dohner H, Wiesneth M, Schmitt M. Dendritic cells generated from acute myeloid leukemia (AML) blasts maintain the expression of immunogenic leukemia associated antigens. Cancer Immunol Immunother. 2005 Jul;54(7):685-93. doi: 10.1007/s00262-004-0631-8. Epub 2004 Dec 31.
- Greiner J, Li L, Ringhoffer M, Barth TF, Giannopoulos K, Guillaume P, Ritter G, Wiesneth M, Dohner H, Schmitt M. Identification and characterization of epitopes of the receptor for hyaluronic acid-mediated motility (RHAMM/CD168) recognized by CD8+ T cells of HLA-A2-positive patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2005 Aug 1;106(3):938-45. doi: 10.1182/blood-2004-12-4787. Epub 2005 Apr 12.
- Li L, Giannopoulos K, Reinhardt P, Tabarkiewicz J, Schmitt A, Greiner J, Rolinski J, Hus I, Dmoszynska A, Wiesneth M, Schmitt M. Immunotherapy for patients with acute myeloid leukemia using autologous dendritic cells generated from leukemic blasts. Int J Oncol. 2006 Apr;28(4):855-61.
- Li Q, Li L, Shi W, Jiang X, Xu Y, Gong F, Zhou M, Edwards CK 3rd, Li Z. Mechanism of action differences in the antitumor effects of transmembrane and secretory tumor necrosis factor-alpha in vitro and in vivo. Cancer Immunol Immunother. 2006 Dec;55(12):1470-9. doi: 10.1007/s00262-006-0150-x. Epub 2006 Mar 23.
- Giannopoulos K, Li L, Bojarska-Junak A, Rolinski J, Dmoszynska A, Hus I, Greiner J, Renner C, Dohner H, Schmitt M. Expression of RHAMM/CD168 and other tumor-associated antigens in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Int J Oncol. 2006 Jul;29(1):95-103.
- Greiner J, Schmitt M, Li L, Giannopoulos K, Bosch K, Schmitt A, Dohner K, Schlenk RF, Pollack JR, Dohner H, Bullinger L. Expression of tumor-associated antigens in acute myeloid leukemia: Implications for specific immunotherapeutic approaches. Blood. 2006 Dec 15;108(13):4109-17. doi: 10.1182/blood-2006-01-023127. Epub 2006 Aug 24.
- Schmitt M, Li L, Giannopoulos K, Chen J, Brunner C, Barth T, Schmitt A, Wiesneth M, Dohner K, Dohner H, Greiner J. Chronic myeloid leukemia cells express tumor-associated antigens eliciting specific CD8+ T-cell responses and are lacking costimulatory molecules. Exp Hematol. 2006 Dec;34(12):1709-19. doi: 10.1016/j.exphem.2006.07.009.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 2877
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