만성베릴륨병(CBD)의 폐포 대식세포(AM's)에서 JAK2의 역할
만성 베릴륨병에서 폐포 대식세포에서 JAK2의 역할
현재 연구에 따르면 폐포 대식세포(AM)는 폐에서 대부분의 면역 반응의 소음기 역할을 합니다. 그러나 천식, 과민성 폐렴 및 유육종증과 같은 병리학적 상태에서 AM은 표적 기관에서 면역 반응의 유지 및 추가 확장에 관여하게 됩니다. 연구자는 질병 관련 부위(기관지폐포 세척, BAL)의 CBD AM이 건강한 대조군의 AM과 비교하여 활성화된 세포 표면 표현형을 나타낸다는 것을 입증하는 예비 데이터를 가지고 있습니다. 또한, 우리 그룹의 흥미로운 데이터는 중추적인 면역 반응 유전자 및 네트워크에서 CBD와 베릴륨 민감성(BeS) 기관지 폐포 세척(BAL) 세포 사이의 유전자 발현 프로필의 상당한 차이를 보여줍니다. 구체적으로, 연구자는 JAK/STAT 경로와 JAK2 유전자가 CBD BAL 세포에서 극적으로 과발현되었음을 발견했습니다. 또한 구성적으로 인산화된 JAK2(pJAK2)는 Westernblot에 의해 만성 베릴륨 질환(CBD) 환자의 AM에서 발견되었으며 30분 동안 베릴륨(Be) 자극 후 증가했습니다. 또한, JAK2 억제제 TG101348은 Be-유도된 CBD AMs TNFa 및 IFNy 생산을 유의하게 억제했습니다. 한편, JAK2 억제제 SOCS 1(사이토카인 신호 억제제) 단백질의 과발현은 AM에서 Be-유도 TNFa 생성을 감소시켰다. 이 정보를 기반으로 연구자는 CBD AM이 JAK2를 과발현하여 Be에 대한 면역 반응과 CBD의 발달을 증가시키지만 BeS는 증가시키지 않는다는 가설을 세웁니다.
연구자들은 이러한 연구가 매우 혁신적이라고 믿고 있습니다. 의심할 여지 없이 질병 발생 및 진행 가능성을 초래하는 폐포 대식세포(AM)의 노출 매개 면역 조절 장애를 밝히고 이 경로에 대한 추가 연구를 통해 임상 예후 및 진단. 이 연구에서 얻은 결과는 만성 베릴륨 질환(CBD) 발병과 관련된 요인에 대한 연구자의 이해를 향상시키고 치료 대상을 정의하며 다른 노출 관련 면역 반응 및 환경 유발 모델로 사용될 것입니다. 만성 질환. 가장 중요한 것은 이러한 연구가 조사자에게 고품질 R01을 제출할 수 있는 예비 데이터를 제공하여 조사자가 다른 유전자에 유사한 접근 방식을 적용하고 이 질병 및 기타 유사한 면역 매개 질병에 대한 잠재적 표적을 정의하고 National Jewish에서 연구 노력을 계속할 수 있게 한다는 것입니다. 건강(NJH.)
연구 개요
연구 유형
등록 (실제)
연락처 및 위치
연구 장소
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Colorado
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Denver, Colorado, 미국, 80206
- National Jewish Health
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- 만성 베릴륨 질환 - 이 개인은 다음 포함 기준을 충족합니다.
포함 기준:
- 베릴륨 노출 이력;
- 양성 혈액 및/또는 기관지폐포 세척(BAL) 베릴륨 림프구 증식 검사(BeLPT);
- CBD와 일치하는 생검으로 입증된 병리학적 변화, 특히 건건이 없는 육아종 및/또는 단핵 세포 간질 침윤물.
베릴륨 민감성 - 이 개인은 다음 포함 기준을 충족합니다.
포함 기준:
- 베릴륨 노출 이력;
- 2개 이상의 양성 혈액 베릴륨 림프구 증식 검사(BeLPT) 또는 양성 기관지폐포 세척(BAL) BeLPT;
- 정상적인 폐 조직(CBD를 시사하는 조직학 없음).
제외 기준:
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공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 케이스 전용
- 시간 관점: 단면
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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베릴륨 민감화(BeS)
채혈
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말초혈액단핵세포(PBMC)용 헤파린관 4개를 뽑습니다.
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만성베릴륨질환(CBD)
채혈 BAL
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말초혈액단핵세포(PBMC)용 헤파린관 4개를 뽑습니다.
CBD 피험자는 세척과 함께 기관지경 검사를 받게 됩니다.
이것은 유연한 관이 코를 통해 기관지로 들어간 다음 기관지로 들어가는 통로입니다.
멸균 염수 용액은 유연한 튜브를 통과한 후 즉시 제거됩니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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목표에 대한 주요 결과는 CBD에서 siRNA 및 억제제 INCB018424, CEP-701 및 TG101348을 사용한 JAK2의 억제 또는 JAK2 유전자의 과발현으로 Th1 사이토카인 TNFalpha의 하향 조절입니다.
기간: 1년차
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주요 결과는 CBD에서 억제제 TG101348을 사용하여 JAK2의 억제와 함께 TNFalpha 수준의 하향 조절이므로 예비 데이터를 기반으로 0.2의 표준 편차로 50% 감소를 예상합니다.
우리는 이러한 목표를 위해 n=6 CBD 환자와 95% 이상의 힘을 가질 것입니다.
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1년차
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목표에 대한 2차 결과는 BeS, CBD 및 건강한 대조군(HC)의 BeLPT 및 AM 표현형의 변화입니다.
기간: 2년차
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조사자는 SAS 9.4에서 반복 측정 Welch의 ANOVA를 사용하여 측정 간의 상관 관계를 정확하게 설명하고 그룹 내 및 그룹 간 비교를 허용합니다.
정규화 변환은 모델 가정을 준수하기 위해 필요한 경우 수행되며 Mauchly의 구형도 테스트가 평가되고 필요에 따라 분석에 조정이 추가됩니다.
관심 있는 가설을 테스트하기 위해 추정 및 대조 진술이 개발됩니다.
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2년차
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Li Li, MD, National Jewish Health
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Li L, Schmitt A, Reinhardt P, Greiner J, Ringhoffer M, Vaida B, Bommer M, Vollmer M, Wiesneth M, Dohner H, Schmitt M. Reconstitution of CD40 and CD80 in dendritic cells generated from blasts of patients with acute myeloid leukemia. Cancer Immun. 2003 Jul 16;3:8.
- Greiner J, Ringhoffer M, Taniguchi M, Li L, Schmitt A, Shiku H, Dohner H, Schmitt M. mRNA expression of leukemia-associated antigens in patients with acute myeloid leukemia for the development of specific immunotherapies. Int J Cancer. 2004 Feb 20;108(5):704-11. doi: 10.1002/ijc.11623.
- Li L, Reinhardt P, Schmitt A, Barth TF, Greiner J, Ringhoffer M, Dohner H, Wiesneth M, Schmitt M. Dendritic cells generated from acute myeloid leukemia (AML) blasts maintain the expression of immunogenic leukemia associated antigens. Cancer Immunol Immunother. 2005 Jul;54(7):685-93. doi: 10.1007/s00262-004-0631-8. Epub 2004 Dec 31.
- Greiner J, Li L, Ringhoffer M, Barth TF, Giannopoulos K, Guillaume P, Ritter G, Wiesneth M, Dohner H, Schmitt M. Identification and characterization of epitopes of the receptor for hyaluronic acid-mediated motility (RHAMM/CD168) recognized by CD8+ T cells of HLA-A2-positive patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2005 Aug 1;106(3):938-45. doi: 10.1182/blood-2004-12-4787. Epub 2005 Apr 12.
- Li L, Giannopoulos K, Reinhardt P, Tabarkiewicz J, Schmitt A, Greiner J, Rolinski J, Hus I, Dmoszynska A, Wiesneth M, Schmitt M. Immunotherapy for patients with acute myeloid leukemia using autologous dendritic cells generated from leukemic blasts. Int J Oncol. 2006 Apr;28(4):855-61.
- Li Q, Li L, Shi W, Jiang X, Xu Y, Gong F, Zhou M, Edwards CK 3rd, Li Z. Mechanism of action differences in the antitumor effects of transmembrane and secretory tumor necrosis factor-alpha in vitro and in vivo. Cancer Immunol Immunother. 2006 Dec;55(12):1470-9. doi: 10.1007/s00262-006-0150-x. Epub 2006 Mar 23.
- Giannopoulos K, Li L, Bojarska-Junak A, Rolinski J, Dmoszynska A, Hus I, Greiner J, Renner C, Dohner H, Schmitt M. Expression of RHAMM/CD168 and other tumor-associated antigens in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Int J Oncol. 2006 Jul;29(1):95-103.
- Greiner J, Schmitt M, Li L, Giannopoulos K, Bosch K, Schmitt A, Dohner K, Schlenk RF, Pollack JR, Dohner H, Bullinger L. Expression of tumor-associated antigens in acute myeloid leukemia: Implications for specific immunotherapeutic approaches. Blood. 2006 Dec 15;108(13):4109-17. doi: 10.1182/blood-2006-01-023127. Epub 2006 Aug 24.
- Schmitt M, Li L, Giannopoulos K, Chen J, Brunner C, Barth T, Schmitt A, Wiesneth M, Dohner K, Dohner H, Greiner J. Chronic myeloid leukemia cells express tumor-associated antigens eliciting specific CD8+ T-cell responses and are lacking costimulatory molecules. Exp Hematol. 2006 Dec;34(12):1709-19. doi: 10.1016/j.exphem.2006.07.009.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
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기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
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