JAK2:n rooli alveolaarisissa makrofageissa (AM:t) kroonisessa berylliumtaudissa (CBD)
JAK2:n rooli alveolaarisissa makrofageissa kroonisessa berylliumtaudissa
Nykyiset tutkimukset viittaavat siihen, että alveolaariset makrofagit (AM) toimivat useimpien immuunivasteiden vaimentajina keuhkoissa. Kuitenkin patologisissa tiloissa, kuten astmassa, yliherkkyyskeuhkotulehduksessa ja sarkoidoosissa, AM:t osallistuvat immuunivasteen ylläpitämiseen ja laajentamiseen kohde-elimessä. Tutkijalla on alustavia tietoja, jotka osoittavat, että CBD AM:t sairauden esiintymiskohdassa (bronkoalveolaarinen huuhtelu, BAL) osoittavat aktivoituneen solupinnan fenotyypin verrattuna terveiden kontrollien AM:ihin. Lisäksi mielenkiintoiset tiedot ryhmästämme osoittavat merkittäviä eroja geenien ilmentymisprofiileissa CBD- ja Beryllium Sensitivity (BeS) -keuhkoputkien alveolaaristen huuhtelusolujen (BAL) välillä keskeisissä immuunivastegeeneissä ja -verkostoissa. Tarkemmin sanottuna tutkija on löytänyt JAK/STAT-reitin ja JAK2-geeni yli-ilmentyi dramaattisesti CBD BAL -soluissa. Lisäksi konstitutiivisesti fosforyloitunutta JAK2:ta (pJAK2) löydettiin kroonista berylliumtautia (CBD) sairastavien potilaiden AM:ista Westernblotilla, ja se lisääntyi 30 minuutin beryllium- (Be)-stimulaation jälkeen. Lisäksi JAK2-estäjä TG101348 esti merkittävästi Be-indusoitua CBD AM:iden TNFa- ja IFNy-tuotantoa. Sillä välin JAK2-estäjän SOCS 1 (sytokiinisignaloinnin suppressorit) -proteiinin yli-ilmentyminen vähensi Be:n indusoimaa TNFa:n tuotantoa AM:istä. Näiden tietojen perusteella tutkija olettaa, että CBD AM:t yliekspressoivat JAK2:ta, mikä lisää immuunivastetta Be:lle ja CBD:n kehittymistä, mutta ei BeS:ää.
Tutkijat uskovat, että nämä tutkimukset ovat erittäin innovatiivisia, koska ne epäilemättä valaisevat altistusvälitteistä immuunihäiriötä alveolaarisissa makrofageissa (AM), jotka johtavat taudin kehittymiseen ja todennäköiseen etenemiseen, ja tämän reitin lisätutkimukset paljastavat mahdollisia biomarkkereita kliinisen ennusteen ja diagnoosi. Tästä tutkimuksesta saadut tulokset parantavat tutkijoiden ymmärrystä kroonisen berylliumtaudin (CBD) kehittymiseen liittyvistä tekijöistä sekä määrittelevät hoidon tavoitteet ja toimivat mallina muille altistumiseen liittyville ja ympäristön aiheuttamille immuunivasteille. krooniset sairaudet. Mikä tärkeintä, nämä tutkimukset antavat tutkijalle alustavat tiedot korkealaatuisen R01:n toimittamiseen, jolloin tutkija voi soveltaa samanlaisia lähestymistapoja muihin geeneihin, määrittää mahdollisen kohteen tälle ja muille vastaaville immuunivälitteisille sairauksille ja jatkaa tutkimusta National Jewishissa. Terveys (NJH.)
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Colorado
-
Denver, Colorado, Yhdysvallat, 80206
- National Jewish Health
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Krooninen berylliumtauti – Nämä henkilöt täyttävät seuraavat sisällyttämiskriteerit:
Sisällyttämiskriteerit:
- Berylliumaltistuksen historia;
- Positiivinen veri- ja/tai bronkoalveolaarinen huuhtelu (BAL) Beryllium Lymphocyte Proliferation -testit (BeLPT);
- Biopsialla todistetut CBD:n mukaiset patologiset muutokset, erityisesti ei-caseating granuloomat ja/tai mononukleaarisolujen interstitiaaliset infiltraatit.
Berylliumherkistys – Nämä yksilöt täyttävät seuraavat sisällyttämistä koskevat kriteerit:
Sisällyttämiskriteerit:
- Berylliumaltistuksen historia;
- Kaksi tai useampi positiivinen veren berylliumlymfosyyttiproliferaatiotesti (BeLPT) tai positiivinen bronkoalveolaarinen huuhtelu (BAL) BeLPT;
- Normaali keuhkokudos (ei CBD:hen viittaavaa histologiaa).
Poissulkemiskriteerit:
-
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Havaintomallit: Vain tapaus
- Aikanäkymät: Poikkileikkaus
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Berylliumherkistys (BeS)
Verenotto
|
Piirrämme 4 hepariiniputkea perifeerisen veren mononukleaarisoluille (PBMC)
|
|
Krooninen berylliumtauti (CBD)
verikoe BAL
|
Piirrämme 4 hepariiniputkea perifeerisen veren mononukleaarisoluille (PBMC)
CBD-potilaille tehdään bronkoskopia huuhtelulla.
Tämä on ajattelevan joustavan putken kulku nenän läpi henkitorveen ja sitten keuhkoputkiin.
Steriili suolavesiliuos johdetaan joustavan putken läpi ja poistetaan sitten välittömästi.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tavoitteiden ensisijainen tulos on Th1-sytokiinin TNFalfan säätely estämällä JAK2:ta käyttämällä siRNA:ta ja inhibiittoreita INCB018424, CEP-701 ja TG101348 CBD:ssä tai JAK2-geenin yli-ilmentymistä.
Aikaikkuna: vuosi 1
|
Koska ensisijainen tulos on TNFalpha-tason aleneminen JAK2:n estämisellä käyttämällä CBD:ssä olevaa inhibiittoria TG101348, odotamme alustavien tietojemme perusteella 50 %:n laskua 0,2:n standardipoikkeamalla.
Meillä on yli 95 % tehoa n=6 CBD-potilaalla näihin tarkoituksiin.
|
vuosi 1
|
|
Tavoitteiden toissijaisia tuloksia ovat BeLPT:n ja AMs:n fenotyypin muutokset BeS:stä, CBD:stä ja Terveistä kontrolleista (HC).
Aikaikkuna: vuosi 2
|
Tutkija käyttää toistuvaa Welchin ANOVA-mittausta SAS 9.4:ssä, joka ottaa oikein huomioon mittausten välisen korrelaation ja mahdollistaa vertailut ryhmien sisällä ja välillä.
Normalisointimuunnokset suoritetaan tarvittaessa mallioletusten noudattamiseksi ja Mauchlyn palloisuustesti arvioidaan ja analyysiin lisätään tarvittaessa säätöjä.
Kiinnostavien hypoteesien testaamiseksi kehitetään arvio- ja kontrastilausuntoja.
|
vuosi 2
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Li Li, MD, National Jewish Health
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Li L, Schmitt A, Reinhardt P, Greiner J, Ringhoffer M, Vaida B, Bommer M, Vollmer M, Wiesneth M, Dohner H, Schmitt M. Reconstitution of CD40 and CD80 in dendritic cells generated from blasts of patients with acute myeloid leukemia. Cancer Immun. 2003 Jul 16;3:8.
- Greiner J, Ringhoffer M, Taniguchi M, Li L, Schmitt A, Shiku H, Dohner H, Schmitt M. mRNA expression of leukemia-associated antigens in patients with acute myeloid leukemia for the development of specific immunotherapies. Int J Cancer. 2004 Feb 20;108(5):704-11. doi: 10.1002/ijc.11623.
- Li L, Reinhardt P, Schmitt A, Barth TF, Greiner J, Ringhoffer M, Dohner H, Wiesneth M, Schmitt M. Dendritic cells generated from acute myeloid leukemia (AML) blasts maintain the expression of immunogenic leukemia associated antigens. Cancer Immunol Immunother. 2005 Jul;54(7):685-93. doi: 10.1007/s00262-004-0631-8. Epub 2004 Dec 31.
- Greiner J, Li L, Ringhoffer M, Barth TF, Giannopoulos K, Guillaume P, Ritter G, Wiesneth M, Dohner H, Schmitt M. Identification and characterization of epitopes of the receptor for hyaluronic acid-mediated motility (RHAMM/CD168) recognized by CD8+ T cells of HLA-A2-positive patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2005 Aug 1;106(3):938-45. doi: 10.1182/blood-2004-12-4787. Epub 2005 Apr 12.
- Li L, Giannopoulos K, Reinhardt P, Tabarkiewicz J, Schmitt A, Greiner J, Rolinski J, Hus I, Dmoszynska A, Wiesneth M, Schmitt M. Immunotherapy for patients with acute myeloid leukemia using autologous dendritic cells generated from leukemic blasts. Int J Oncol. 2006 Apr;28(4):855-61.
- Li Q, Li L, Shi W, Jiang X, Xu Y, Gong F, Zhou M, Edwards CK 3rd, Li Z. Mechanism of action differences in the antitumor effects of transmembrane and secretory tumor necrosis factor-alpha in vitro and in vivo. Cancer Immunol Immunother. 2006 Dec;55(12):1470-9. doi: 10.1007/s00262-006-0150-x. Epub 2006 Mar 23.
- Giannopoulos K, Li L, Bojarska-Junak A, Rolinski J, Dmoszynska A, Hus I, Greiner J, Renner C, Dohner H, Schmitt M. Expression of RHAMM/CD168 and other tumor-associated antigens in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Int J Oncol. 2006 Jul;29(1):95-103.
- Greiner J, Schmitt M, Li L, Giannopoulos K, Bosch K, Schmitt A, Dohner K, Schlenk RF, Pollack JR, Dohner H, Bullinger L. Expression of tumor-associated antigens in acute myeloid leukemia: Implications for specific immunotherapeutic approaches. Blood. 2006 Dec 15;108(13):4109-17. doi: 10.1182/blood-2006-01-023127. Epub 2006 Aug 24.
- Schmitt M, Li L, Giannopoulos K, Chen J, Brunner C, Barth T, Schmitt A, Wiesneth M, Dohner K, Dohner H, Greiner J. Chronic myeloid leukemia cells express tumor-associated antigens eliciting specific CD8+ T-cell responses and are lacking costimulatory molecules. Exp Hematol. 2006 Dec;34(12):1709-19. doi: 10.1016/j.exphem.2006.07.009.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2877
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Verenotto
-
National Heart Centre SingaporeRekrytointiSydäninfarkti, akuuttiSingapore
-
Children's Hospital Los AngelesRekrytointiLasten kiinteä kasvain, määrittelemätön, protokollakohtainenYhdysvallat
-
Anthony MaglioccoMontefiore Medical Center; University of Saskatchewan; DHR Health Institute... ja muut yhteistyökumppanitRekrytointi
-
Lawson Health Research InstituteUniversity of Toronto; University of Western Ontario, Canada; MOUNT SINAI... ja muut yhteistyökumppanitRekrytointi
-
Intermountain Health Care, Inc.Rekrytointi
-
Abramson Cancer Center of the University of PennsylvaniaPeruutettuVakava tai lievä toksisuus sädehoidosta ja/tai kemoterapiastaYhdysvallat
-
Wolfram SamlowskiUniversity of Pittsburgh; Comprehensive Cancer Centers of Nevada; TrueCells...Valmis
-
Clinical Genomics PathologyValmisPeräsuolen syöpäYhdysvallat
-
Thomas Jefferson UniversityRekrytointiRelapse Remitting multippeliskleroosiYhdysvallat
-
Natera, Inc.Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development... ja muut yhteistyökumppanitLopetettuAneuploidia | Trisomia 21 | Trisomia 18 | Trisomia 13Yhdysvallat, Irlanti, Kanada, Italia, Korean tasavalta, Espanja