Angiotensin II-reseptorblokkade i vaskulært Ehlers Danlos syndrom (ARCADE) (ARCADE)
Angiotensin II-reseptorblokkade i vaskulært Ehlers Danlos syndrom: en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert, multisenterforsøk.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
vEDS er en sjelden livstruende arvelig tilstand på grunn av mutasjoner i COL3A1-genet som koder for pro-alfa 1-kjeden av type III prokollagen (OMIM #130050) med uforutsigbare og tilbakevendende arterielle disseksjoner/aneurismer som starter i tidlig voksen alder. Etterforskerne har tidligere vist at en behandling med 200-400 mg per dag med celiprolol, reduserer både fatale og ikke-dødelige vaskulære hendelser hos pasienter med vEDS. Hvis den tolereres, er behandlingen nå standardbehandlingen for vEDS. Til tross for celiprolol fortsetter det imidlertid å forekomme symptomatiske og asymptomatiske arterielle hendelser hos vEDS-pasienter. Nylige funn tyder på en mulig skadelig effekt av endogent angiotensin II på middels store arterier hos vEDS-pasienter. Hypotesen for denne studien er at blokaden av endogen Ang II vil gi supplerende vaskulær beskyttelse og dermed redusere tilbakefall av arterielle hendelser hos vEDS-pasienter.
Hovedmålet med denne studien er å bestemme hos pasienter med molekylært påvist vEDS om en Ang II-reseptorblokker, foreskrevet i en optimalt tolerert dose kombinert med referansebehandlingen med celiprolol, reduserer 24-månedersfrekvensen av både asymptomatisk og symptomatisk kardiovaskulær (CV) hendelser sammenlignet med placebo.
Metodikk:
Multisenter, dobbeltblind, randomisert (1:1), placebokontrollert, parallell gruppe, studie med blind endepunktsevaluering hos voksne vEDS-pasienter.
Hovedkriterier for inkludering:
Pasienter av begge kjønn i alderen 18 til 70 år med molekylært påvist vEDS, ikke i en akutt fase av sykdommen, uten kontraindikasjon for å ta en Ang II-blokker.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 3
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Bordeaux, Frankrike, 33075
- CHU de Bordeaux - Hopital Saint André
-
Bron, Frankrike, 69500
- CHU de Lyon - Hopital Femme Mere Enfant
-
Caen, Frankrike, 14033
- CHU de Caen - Hopital Cote de Nacre
-
Chambray-les-Tours, Frankrike, 37044
- CHU de Tours - Hôpital Trousseau
-
Grenoble, Frankrike, 38043
- CHU de Grenoble - Hôpital Albert Michallon
-
Grenoble, Frankrike, 38043
- CHU DE GRENOBLE - Hopital Couple Enfant
-
Lille, Frankrike, 59000
- CHRU de Lille - Hopital Claude Huriez
-
Lyon, Frankrike, 69003
- CHU de Lyon - Hôpital Edouard Herriot
-
Marseille, Frankrike, 13385
- AP-HM - Hopital de la Timone
-
Montpellier, Frankrike, 34295
- CHU de Montpellier - Hopital Saint Eloi
-
Nantes, Frankrike, 44300
- CHU de Nantes - Hôpital Hôtel-Dieu
-
Paris, Frankrike, 75015
- AP-HP - hôpital européen Georges-Pompidou
-
Toulouse, Frankrike, 31059
- CHU de Toulouse - Hôpital Purpan
-
Toulouse, Frankrike, 31059
- CHU de Toulouse - Hopital Rangueil
-
Vandoeuvre-les-Nancy, Frankrike, 54500
- CHRU DE NANCY - Institut Lorrain du Coeur et des Vaisseaux
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasienter med genetisk bevist vEDS (tilstedeværelse av en patogen mutasjon ved COL3A1-genet);
- Alder ≥18 år og
- Menn og kvinner med pålitelig prevensjon eller negativ beta-HCG ved screening;
- Celiprolol ved optimal tolerert dose siden minst 12 uker;
- vEDS-pasient som er fullstendig intolerant overfor celiprolol, men ikke behandlet med noe annet medikament som er aktivt på det vaskulære systemet, bortsett fra en annen betablokker;
- Ingen overbevisende indikasjon for ARB-behandling (nyreinfarkt, hypertensjon, proteinurisk nefropati, kronisk hjertesvikt, hjerteinfarkt, hjerneslag);
- Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 30ml/min/1,73m2 (MDRD-formel);
- Normal eller klinisk akseptabel 12-avlednings-EKG;
- Skriftlig informert samtykke til å delta i studien.
Ekskluderingskriterier:
Generelle kriterier
- Usannsynlig å samarbeide i studien og/eller dårlig etterlevelse forventet av etterforskeren, for eksempel lite samarbeidsvillig holdning, manglende evne til å returnere for oppfølgingsbesøk og usannsynlighet for å fullføre studien;
- Deltakelse i en annen intervensjonsterapeutisk studie på samme tid eller innen 3 måneder før begynnelsen av denne studien;
- Deltaker som ikke er tilknyttet den franske trygden;
- Ingen skriftlig informert samtykke;
- Alvorlig kontrastmiddelallergi, ikke mottagelig for forbehandling Medisinske og terapeutiske kriterier
- Anamnese med tidligere symptomatisk visceral komplikasjon (enhver CV-hendelse, lunge- eller fordøyelseshendelse) i de 3 månedene før inkluderingen;
- Formell indikasjon for en antihypertensiv medisin (kontorets BP ≥140/90 mmHg på celiprolol ved minst to adskilte besøk, bekreftet av ambulant BP på dagtid eller hjemme BP ≥ 135/85 mmHg);
- Samtidig behandling med renin-angiotensin-aldosteron-systemblokkere bortsett fra studiemedikamentet, f.eks. ACEI, ARB eller aldosteron-antagonist eller en hvilken som helst renininhibitor, hvis gitt for en elektiv indikasjon (hjertesvikt, nyreinfarkt, kronisk nyresykdom, proteinuri, hjerteinfarkt, hjerneslag);
- Enhver hjertetilstand som rettferdiggjør en spesifikk medisinsk behandling (dvs. andre eller tredje grad auriculo-ventrikulær blokkering, potensielt livstruende arytmi eller annen ukontrollert arytmi eller vedvarende arytmi, klinisk signifikant hjerteklaffsykdom);
- Kjent signifikant nyrearteriestenose med tegn på nyreiskemi (på dupleks ultralyd, CTA eller annen undersøkelse);
- Enhver samtidig livstruende tilstand bortsett fra vEDS med en forventet levetid på mindre enn 2 år;
- Sannsynlig allergi eller overfølsomhet overfor irbesartan, basert på kjente allergier mot legemidler av samme klasse, eller som etter utforskerens oppfatning antyder et økt potensiale for en uønsket overfølsomhet samt kjente eller mistenkte kontraindikasjoner for studiemedikamentet;
- Enhver tilstand som etter etterforskerens mening vil sette evalueringen av effekt eller sikkerhet i fare;
- Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv laboratorietest for humant koriongonadotropin (hCG) (>5 mIU/ml);
- Kvinner i fertil alder (WOCBP) uten pålitelig prevensjon.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Dobbelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Irbesartan
Irbesartan: 150 eller 300 mg o.d. i 2 år. Opptitreringen av irbesartan fra 150 mg til 300 mg o.d.
oppstår i løpet av de første 8 ukene etter randomisering og vil være drevet av klinisk, hemodynamisk og biologisk (plasma kreatinin og K) toleranse.
|
Irbesartan: 150 eller 300 mg o.d.
Opptitreringen av irbesartan fra 150 mg til 300 mg o.d.
skje i løpet av de første 8 ukene etter randomisering
|
|
Placebo komparator: Placebo
Placebo en eller to ganger daglig i 2 år.
|
Placebo o.d. for å matche 150 mg eller 300 mg irbesartan tabletter
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Kardiovaskulær sykelighet og dødelighet
Tidsramme: 2 år
|
Totalt antall ikke-dødelige og fatale kardiovaskulære hendelser eller hendelser relatert til vEDS
|
2 år
|
|
Arterielle lesjoner
Tidsramme: 2 år
|
antall og alvorlighetsgrad av arterielle lesjoner oppdaget av CTA
|
2 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Frekvens for symptomatisk kardiovaskulær hendelse
Tidsramme: 2 år
|
CV død; eventuelle sykelige og dødelige hendelser relatert til vEDS; Enhver ikke-dødelig CV-hendelse; Ikke-dødelig hjerneslag
|
2 år
|
|
Forekomst av nye asymptomatiske arterielle lesjoner (aneurisme, disseksjon), oppdaget ved en systematisk CTA
Tidsramme: 2 år
|
Arteriell disseksjon/ruptur/aneurisme i enhver karseng
|
2 år
|
|
Tid til første symptomatiske kliniske sykelige og dødelige hendelser
Tidsramme: 2 år
|
2 år
|
|
|
Antall ikke-planlagte sykehusinnleggelser for enhver vEDS-relatert hendelse
Tidsramme: 2 år
|
2 år
|
|
|
Totalt antall arterielle lesjoner oppdaget av vaskulær DUS
Tidsramme: 2 år
|
Ekko dupleks ultralyd gjort ved inkludering, 6, 12, 18 og 24 måneder
|
2 år
|
|
Totalt antall arterielle lesjoner forverret seg under oppfølging
Tidsramme: 2 år
|
2 år
|
|
|
Endringer i PWV (Pulse Wave Velocity)
Tidsramme: 2 år
|
Applanasjonstonometri utført ved randomiseringsbesøk, 6, 12, 18 og 24 måneder
|
2 år
|
|
Endringer i store arteries egenskaper (diameter, veggspenning, stivhet)
Tidsramme: 2 år
|
Ekkosporing gjort ved randomiseringsbesøk, 6, 12, 18 og 24 måneder
|
2 år
|
|
Nedgang i systolisk/diastolisk BP på kontoret
Tidsramme: 2 år
|
Vitale tegn (BP og HR) målt med automatisk enhet ved hvert besøk
|
2 år
|
|
Endring i estimert glomerulær filtrasjonshastighet (MDRD)
Tidsramme: 2 år
|
eGFR evaluert ved hvert besøk
|
2 år
|
|
Tolerabilitet og sikkerhet for irbesartan vurdert ved ortostatisk hypotensjon, plasmakreatinin, plasma K+ evaluert ved hvert besøk
Tidsramme: 2 år
|
2 år
|
|
|
Overholdelse av behandling
Tidsramme: 2 år
|
Punkturin for legemiddelbestemmelse (celiprolol og irbesartan urindeteksjon) utført ved randomiseringsbesøk og 3, 12 og 24 måneder
|
2 år
|
|
Livskvalitet
Tidsramme: 2 år
|
SF36 og HADS spørreskjemaer sendt til deltakere ved randomiseringsbesøk, 6, 12 og 24 måneder
|
2 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Xavier JEUNEMAITRE, MD,PHD, AP-HP, INSERM
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Frank M, Albuisson J, Ranque B, Golmard L, Mazzella JM, Bal-Theoleyre L, Fauret AL, Mirault T, Denarie N, Mousseaux E, Boutouyrie P, Fiessinger JN, Emmerich J, Messas E, Jeunemaitre X. The type of variants at the COL3A1 gene associates with the phenotype and severity of vascular Ehlers-Danlos syndrome. Eur J Hum Genet. 2015 Dec;23(12):1657-64. doi: 10.1038/ejhg.2015.32. Epub 2015 Mar 11.
- Faugeroux J, Nematalla H, Li W, Clement M, Robidel E, Frank M, Curis E, Ait-Oufella H, Caligiuri G, Nicoletti A, Hagege A, Messas E, Bruneval P, Jeunemaitre X, Bergaya S. Angiotensin II promotes thoracic aortic dissections and ruptures in Col3a1 haploinsufficient mice. Hypertension. 2013 Jul;62(1):203-8. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.00974. Epub 2013 Apr 29.
- Ong KT, Perdu J, De Backer J, Bozec E, Collignon P, Emmerich J, Fauret AL, Fiessinger JN, Germain DP, Georgesco G, Hulot JS, De Paepe A, Plauchu H, Jeunemaitre X, Laurent S, Boutouyrie P. Effect of celiprolol on prevention of cardiovascular events in vascular Ehlers-Danlos syndrome: a prospective randomised, open, blinded-endpoints trial. Lancet. 2010 Oct 30;376(9751):1476-84. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60960-9. Epub 2010 Sep 7. Erratum In: Lancet. 2016 Aug 6;388(10044):564. Dosage error in published abstract; MEDLINE/PubMed abstract corrected; Dosage error in article text.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Kardiovaskulære sykdommer
- Vaskulære sykdommer
- Hudsykdommer
- Sykdom
- Medfødte abnormiteter
- Hematologiske sykdommer
- Hemoragiske lidelser
- Genetiske sykdommer, medfødte
- Bindevevssykdommer
- Hemostatiske lidelser
- Hudsykdommer, genetisk
- Hudavvik
- Aneurisme
- Kollagen sykdommer
- Disseksjon, Blodkar
- Aortadisseksjon
- Syndrom
- Ehlers-Danlos syndrom
- Ehlers-Danlos syndrom, type IV
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Antihypertensive midler
- Angiotensin II type 1-reseptorblokkere
- Angiotensinreseptorantagonister
- Irbesartan
Andre studie-ID-numre
- P140918
- 2015-001065-76 (EudraCT-nummer)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Individuelle deltakerdata (IPD) som ligger til grunn for resultater rapportert i publikasjoner etter avidentifikasjon (tekst, tabeller, figurer og vedlegg).
IPD detaljert i protokollen for en planlagt metaanalyse kan deles.
IPD-delingstidsramme
Tilgangskriterier for IPD-deling
Med hvem? Kvalifiserte forskere som gir et metodisk forsvarlig forslag. Samarbeid med det opprinnelige teamet vil bli fremmet.
For hvilke typer analyser? For å nå målene i det godkjente forslaget. Metaanalyser oppmuntres.
Ved hvilken mekanisme vil data gjøres tilgjengelig? Datadeling må aksepteres av sponsoren og hovedetterforskeren (PI) basert på vitenskapelig prosjekt og vitenskapelig involvering av PI-teamet. Forslag sendes til xavier.jeunemaitre@aphp.fr. Lag som ønsker å oppnå IPD må møte sponsoren og IP-teamet for å presentere vitenskapelige (og kommersielle) formål, nødvendig IPD, format for dataoverføring og tidsramme. Teknisk gjennomførbarhet og økonomisk støtte vil bli diskutert før obligatorisk datatilgangsavtale.
Behandling av delte data må være i samsvar med European General Data Protection Regulation (GDPR).
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- STUDY_PROTOCOL
- SEVJE
- ICF
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .