Angiotensin II-receptorblockad vid vaskulärt Ehlers Danlos syndrom (ARCADE) (ARCADE)
Angiotensin II-receptorblockad i vaskulärt Ehlers Danlos syndrom: en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, multicenterförsök.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
vEDS är ett sällsynt livshotande ärftligt tillstånd på grund av mutationer i COL3A1-genen som kodar för pro-alfa 1-kedjan av typ III-prokollagen (OMIM #130050) med oförutsägbara och återkommande artärdissektioner/aneurysm som börjar i tidig vuxen ålder. Utredarna har tidigare visat att en behandling med 200-400 mg per dag av celiprolol, minskar både dödliga och icke-dödliga vaskulära händelser hos patienter med vEDS. Om den tolereras är behandlingen nu standardbehandlingen för vEDS. Trots celiprolol fortsätter dock symtomatiska och asymtomatiska arteriella händelser att inträffa hos vEDS-patienter. Nya fynd tyder på en möjlig skadlig effekt av endogent angiotensin II på medelstora artärer hos vEDS-patienter. Hypotesen för denna studie är att blockaden av endogen Ang II kommer att ge kompletterande kärlskydd och därmed minska återkommande arteriella händelser hos vEDS-patienter.
Det primära syftet med denna studie är att hos patienter med molekylärt bevisad vEDS fastställa huruvida en Ang II-receptorblockerare, förskriven i en optimalt tolererad dos i kombination med referensbehandlingen med celiprolol, minskar 24-månadersfrekvensen av både asymtomatisk och symtomatisk kardiovaskulär (CV) händelser jämfört med placebo.
Metodik:
Multicenter, dubbelblind, randomiserad (1:1), placebokontrollerad, parallellgruppsstudie med blind endpoint-utvärdering hos vuxna vEDS-patienter.
Huvudkriterier för inkludering:
Patienter av båda könen i åldern 18 till 70 år med molekylärt bevisad vEDS, inte i en akut fas av sjukdomen, utan kontraindikation för att ta en Ang II-blockerare.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 3
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Bordeaux, Frankrike, 33075
- CHU de Bordeaux - Hopital Saint André
-
Bron, Frankrike, 69500
- CHU de Lyon - Hopital Femme Mere Enfant
-
Caen, Frankrike, 14033
- CHU de Caen - Hopital Cote de Nacre
-
Chambray-les-Tours, Frankrike, 37044
- CHU de Tours - Hôpital Trousseau
-
Grenoble, Frankrike, 38043
- CHU de Grenoble - Hôpital Albert Michallon
-
Grenoble, Frankrike, 38043
- CHU DE GRENOBLE - Hopital Couple Enfant
-
Lille, Frankrike, 59000
- CHRU de Lille - Hopital Claude Huriez
-
Lyon, Frankrike, 69003
- CHU de Lyon - Hôpital Edouard Herriot
-
Marseille, Frankrike, 13385
- AP-HM - Hopital de la Timone
-
Montpellier, Frankrike, 34295
- CHU de Montpellier - Hopital Saint Eloi
-
Nantes, Frankrike, 44300
- CHU de Nantes - Hôpital Hôtel-Dieu
-
Paris, Frankrike, 75015
- AP-HP - hôpital européen Georges-Pompidou
-
Toulouse, Frankrike, 31059
- CHU de Toulouse - Hôpital Purpan
-
Toulouse, Frankrike, 31059
- CHU de Toulouse - Hopital Rangueil
-
Vandoeuvre-les-Nancy, Frankrike, 54500
- CHRU DE NANCY - Institut Lorrain du Coeur et des Vaisseaux
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Patienter med genetiskt bevisad vEDS (närvaro av en patogen mutation vid COL3A1-genen);
- Ålder ≥18 år och
- Män och kvinnor med pålitlig preventivmedel eller negativ beta-HCG vid screening;
- Celiprolol vid den optimala tolererade dosen sedan minst 12 veckor;
- vEDS-patient som är helt intolerant mot celiprolol men inte behandlad med något annat läkemedel som är aktivt på kärlsystemet, förutom en annan betablockerare;
- Ingen övertygande indikation för ARB-behandling (njurinfarkt, hypertoni, proteinurisk nefropati, kronisk hjärtsvikt, hjärtinfarkt, stroke);
- Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 (MDRD-formel);
- Normalt eller kliniskt godtagbart 12-avlednings-EKG;
- Skriftligt informerat samtycke till att delta i studien.
Exklusions kriterier:
Allmänna kriterier
- Osannolikt att samarbeta i studien och/eller dålig efterlevnad som utredaren förväntar sig, t.ex. osamarbetsvillig attityd, oförmåga att återvända för uppföljningsbesök och osannolikhet att slutföra studien;
- Deltagande i en annan interventionell terapeutisk studie samtidigt eller inom 3 månader före början av denna studie;
- Deltagare som inte är ansluten till den franska socialförsäkringen;
- Inget skriftligt informerat samtycke;
- Allvarlig kontrastmedelsallergi, inte mottaglig för förbehandling Medicinska och terapeutiska kriterier
- Anamnes på tidigare symtomatisk visceral komplikation (valfri CV-händelse, lung- eller matsmältningshändelse) under de 3 månaderna före inkluderingen;
- Formell indikation för ett blodtryckssänkande läkemedel (mottagningstryck ≥140/90 mmHg på celiprolol vid minst två åtskilda besök, bekräftat av ambulant blodtryck dagtid eller hemtryck ≥ 135/85 mmHg);
- Samtidig behandling med renin-angiotensin-aldosteronsystemblockerande medel förutom studieläkemedlet, t.ex. ACEI, ARB eller aldosteronantagonist eller någon reninhämmare, om de ges för en elektiv indikation (hjärtsvikt, njurinfarkt, kronisk njursjukdom, proteinuri, hjärtinfarkt, stroke);
- Varje hjärttillstånd som motiverar en specifik medicinsk vård (dvs. andra eller tredje gradens aurikulo-ventrikulära blockering, potentiellt livshotande arytmi eller annan okontrollerad arytmi eller ihållande arytmi, kliniskt signifikant hjärtklaffsjukdom);
- Känd signifikant njurartärstenos med tecken på njurischemi (vid duplex ultraljud, CTA eller annan undersökning);
- Alla samtidiga livshotande tillstånd förutom vEDS med en förväntad livslängd på mindre än 2 år;
- Sannolik allergi eller överkänslighet mot irbesartan, baserat på kända allergier mot läkemedel av samma klass, eller som enligt utredarens åsikt tyder på en ökad risk för en negativ överkänslighet samt kända eller misstänkta kontraindikationer mot studieläkemedlet;
- Alla villkor som enligt utredarens åsikt skulle äventyra utvärderingen av effektivitet eller säkerhet;
- Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och tills graviditeten avbryts, bekräftad av ett positivt laboratorietest för humant koriongonadotropin (hCG) (>5 mIU/ml);
- Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) utan tillförlitlig preventivmedel.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Dubbel
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Irbesartan
Irbesartan: 150 eller 300 mg o.d. i 2 år. Upptitreringen av irbesartan från 150 mg till 300 mg o.d.
inträffar under de första 8 veckorna efter randomisering och kommer att styras av klinisk, hemodynamisk och biologisk (plasmakreatinin och K) tolerabilitet.
|
Irbesartan: 150 eller 300 mg o.d.
Upptitreringen av irbesartan från 150 mg till 300 mg o.d.
inträffa under de första 8 veckorna efter randomisering
|
|
Placebo-jämförare: Placebo
Placebo en eller två gånger per dag i 2 år.
|
Placebo o.d. för att matcha 150 mg eller 300 mg irbesartan tabletter
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet
Tidsram: 2 år
|
Totalt antal icke-dödliga och dödliga kardiovaskulära händelser eller händelser relaterade till vEDS
|
2 år
|
|
Arteriella lesioner
Tidsram: 2 år
|
antal och svårighetsgrad av arteriella lesioner detekterade av CTA
|
2 år
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Frekvens för symtomatisk kardiovaskulär händelse
Tidsram: 2 år
|
CV död; alla sjukliga och dödliga händelser relaterade till vEDS; Alla icke-dödliga CV-händelser; Icke-dödlig stroke
|
2 år
|
|
Förekomst av nya asymtomatiska arteriella lesioner (aneurysm, dissektion), upptäcks av en systematisk CTA
Tidsram: 2 år
|
Arteriell dissektion/ruptur/aneurysm i valfri kärlbädd
|
2 år
|
|
Dags för första symtomatiska kliniska sjukliga och dödliga händelser
Tidsram: 2 år
|
2 år
|
|
|
Antal oplanerade sjukhusvistelser för någon vEDS-relaterad händelse
Tidsram: 2 år
|
2 år
|
|
|
Totalt antal arteriella lesioner detekterade av vaskulär DUS
Tidsram: 2 år
|
Echo duplex ultraljud gjort vid inklusion, 6, 12, 18 och 24 månader
|
2 år
|
|
Totalt antal arteriella lesioner förvärrades under uppföljningen
Tidsram: 2 år
|
2 år
|
|
|
Förändringar i PWV (Pulse Wave Velocity)
Tidsram: 2 år
|
Applanationstonometri gjord vid randomiseringsbesök, 6, 12, 18 och 24 månader
|
2 år
|
|
Förändringar i egenskaper hos stora artärer (diameter, väggspänning, styvhet)
Tidsram: 2 år
|
Ekospårning gjord vid randomiseringsbesök, 6, 12, 18 och 24 månader
|
2 år
|
|
Minskad systoliskt/diastoliskt tryck på kontoret
Tidsram: 2 år
|
Vitala tecken (BP och HR) mäts med automatisk enhet vid varje besök
|
2 år
|
|
Förändring i uppskattad glomerulär filtrationshastighet (MDRD)
Tidsram: 2 år
|
eGFR utvärderas vid varje besök
|
2 år
|
|
Tolerabilitet och säkerhet för irbesartan utvärderad genom ortostatisk hypotoni, plasmakreatinin, plasma K+ utvärderad vid varje besök
Tidsram: 2 år
|
2 år
|
|
|
Överensstämmelse med behandling
Tidsram: 2 år
|
Punkturin för läkemedelsbestämning (celiprolol och irbesartan urindetektion) gjord vid randomiseringsbesök och 3, 12 och 24 månader
|
2 år
|
|
Livskvalité
Tidsram: 2 år
|
SF36 och HADS frågeformulär skickade till deltagarna vid randomiseringsbesök, 6, 12 och 24 månader
|
2 år
|
Samarbetspartners och utredare
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Xavier JEUNEMAITRE, MD,PHD, AP-HP, INSERM
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Frank M, Albuisson J, Ranque B, Golmard L, Mazzella JM, Bal-Theoleyre L, Fauret AL, Mirault T, Denarie N, Mousseaux E, Boutouyrie P, Fiessinger JN, Emmerich J, Messas E, Jeunemaitre X. The type of variants at the COL3A1 gene associates with the phenotype and severity of vascular Ehlers-Danlos syndrome. Eur J Hum Genet. 2015 Dec;23(12):1657-64. doi: 10.1038/ejhg.2015.32. Epub 2015 Mar 11.
- Faugeroux J, Nematalla H, Li W, Clement M, Robidel E, Frank M, Curis E, Ait-Oufella H, Caligiuri G, Nicoletti A, Hagege A, Messas E, Bruneval P, Jeunemaitre X, Bergaya S. Angiotensin II promotes thoracic aortic dissections and ruptures in Col3a1 haploinsufficient mice. Hypertension. 2013 Jul;62(1):203-8. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.00974. Epub 2013 Apr 29.
- Ong KT, Perdu J, De Backer J, Bozec E, Collignon P, Emmerich J, Fauret AL, Fiessinger JN, Germain DP, Georgesco G, Hulot JS, De Paepe A, Plauchu H, Jeunemaitre X, Laurent S, Boutouyrie P. Effect of celiprolol on prevention of cardiovascular events in vascular Ehlers-Danlos syndrome: a prospective randomised, open, blinded-endpoints trial. Lancet. 2010 Oct 30;376(9751):1476-84. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60960-9. Epub 2010 Sep 7. Erratum In: Lancet. 2016 Aug 6;388(10044):564. Dosage error in published abstract; MEDLINE/PubMed abstract corrected; Dosage error in article text.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Beräknad)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Patologiska processer
- Hjärt-kärlsjukdomar
- Kärlsjukdomar
- Hudsjukdomar
- Sjukdom
- Medfödda abnormiteter
- Hematologiska sjukdomar
- Hemorragiska störningar
- Genetiska sjukdomar, medfödda
- Bindvävssjukdomar
- Hemostatiska störningar
- Hudsjukdomar, genetiska
- Hudavvikelser
- Aneurysm
- Kollagen sjukdomar
- Dissektion, blodkärl
- Aortadissektion
- Syndrom
- Ehlers-Danlos syndrom
- Ehlers-Danlos syndrom, typ IV
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Antihypertensiva medel
- Angiotensin II typ 1-receptorblockerare
- Angiotensinreceptorantagonister
- Irbesartan
Andra studie-ID-nummer
- P140918
- 2015-001065-76 (EudraCT-nummer)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
IPD-planbeskrivning
Individuella deltagardata (IPD) som ligger till grund för resultat som redovisas i publikationer efter avidentifiering (text, tabeller, figurer och bilagor).
IPD som beskrivs i protokollet för en planerad metaanalys kan delas.
Tidsram för IPD-delning
Kriterier för IPD Sharing Access
Med vem? Kvalificerade forskare som ger ett metodiskt välgrundat förslag. Samarbete med det ursprungliga teamet kommer att främjas.
För vilka typer av analyser? Att uppnå mål i det godkända förslaget. Metaanalyser uppmuntras.
Genom vilken mekanism kommer data att göras tillgängliga? Datadelning måste accepteras av sponsorn och huvudutredaren (PI) baserat på vetenskapligt projekt och vetenskapligt engagemang från PI-teamet. Förslag ska riktas till xavier.jeunemaitre@aphp.fr. Lag som vill erhålla IPD måste träffa sponsorn och IP-teamet för att presentera vetenskapliga (och kommersiella) syften, IPD som behövs, format för dataöverföring och tidsram. Teknisk genomförbarhet och ekonomiskt stöd kommer att diskuteras innan obligatoriskt dataåtkomstavtal.
Behandling av delad data måste följa den europeiska allmänna dataskyddsförordningen (GDPR).
IPD-delning som stöder informationstyp
- STUDY_PROTOCOL
- SAV
- ICF
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .