Bloqueio do Receptor da Angiotensina II na Síndrome Vascular de Ehlers Danlos (ARCADE) (ARCADE)
Bloqueio do Receptor da Angiotensina II na Síndrome de Ehlers Danlos Vascular: um Estudo Multicêntrico Duplo-Cego, Randomizado, Controlado por Placebo.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A SEDv é uma condição hereditária rara com risco de vida devido a mutações no gene COL3A1 que codifica a cadeia pró-alfa 1 do procolágeno tipo III (OMIM #130050) com dissecções/aneurismas arteriais imprevisíveis e recorrentes começando no início da idade adulta. Os investigadores mostraram anteriormente que um tratamento com 200-400 mg por dia de celiprolol reduz eventos vasculares fatais e não fatais em pacientes com SEDv. Se tolerado, o tratamento é agora o tratamento padrão para SEDv. No entanto, apesar do celiprolol, eventos arteriais sintomáticos e assintomáticos continuam a ocorrer em pacientes com SEDv. Descobertas recentes sugerem um possível efeito deletério da Angiotensina II endógena em artérias de tamanho médio em pacientes com SEDv. A hipótese deste estudo é que o bloqueio da Ang II endógena fornecerá proteção vascular suplementar e, assim, reduzirá a recorrência de eventos arteriais em pacientes com SEDv.
O objetivo principal deste estudo é determinar em pacientes com SEDv molecularmente comprovada, se um bloqueador do receptor Ang II, prescrito em uma dose tolerada idealmente combinada com o tratamento de referência com celiprolol, diminui a taxa de 24 meses de doenças cardiovasculares (CV) assintomáticas e sintomáticas eventos quando comparado ao placebo.
Metodologia:
Multicêntrico, duplo-cego, randomizado (1:1), controlado por placebo, grupo paralelo, estudo com avaliação de desfecho cego em pacientes adultos com SEDv.
Principais critérios de inclusão:
Pacientes de ambos os sexos de 18 a 70 anos com SEDv molecularmente comprovada, não em fase aguda da doença, sem contra-indicação para uso de bloqueador de Ang II.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Bordeaux, França, 33075
- Chu de Bordeaux - Hopital Saint Andre
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Bron, França, 69500
- CHU de Lyon - Hopital Femme Mere Enfant
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Caen, França, 14033
- CHU de Caen - Hôpital Côte de Nacre
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Chambray-les-Tours, França, 37044
- CHU de Tours - Hôpital Trousseau
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Grenoble, França, 38043
- CHU de Grenoble - Hôpital Albert Michallon
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Grenoble, França, 38043
- CHU DE GRENOBLE - Hopital Couple Enfant
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Lille, França, 59000
- Chru De Lille - Hopital Claude Huriez
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Lyon, França, 69003
- CHU de Lyon - Hôpital Edouard Herriot
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Marseille, França, 13385
- AP-HM - Hopital de la Timone
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Montpellier, França, 34295
- CHU de Montpellier - Hopital Saint Eloi
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Nantes, França, 44300
- CHU de Nantes - Hôpital Hôtel-Dieu
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Paris, França, 75015
- AP-HP - hôpital européen Georges-Pompidou
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Toulouse, França, 31059
- CHU de Toulouse - Hôpital Purpan
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Toulouse, França, 31059
- CHU de Toulouse - Hôpital Rangueil
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Vandoeuvre-les-Nancy, França, 54500
- CHRU DE NANCY - Institut Lorrain du Coeur et des Vaisseaux
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com vEDS geneticamente comprovada (presença de uma mutação patogênica no gene COL3A1);
- Idade ≥18 anos e
- Homens e mulheres com contracepção confiável ou beta-HCG negativo na triagem;
- Celiprolol na dose ótima tolerada desde pelo menos 12 semanas;
- paciente com SEDv totalmente intolerante ao celiprolol, mas não tratado com qualquer outra droga ativa no sistema vascular, exceto outro betabloqueador;
- Nenhuma indicação convincente para terapia ARB (infarto renal, hipertensão, nefropatia proteinúrica, insuficiência cardíaca crônica, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral);
- Taxa de filtração glomerular (TFG) estimada ≥ 30ml/min/1,73m2 (Fórmula MDRD);
- ECG de 12 derivações normal ou clinicamente aceitável;
- Consentimento informado por escrito para participar do estudo.
Critério de exclusão:
Critérios gerais
- Improvável que coopere no estudo e/ou baixa adesão prevista pelo investigador, por exemplo, atitude não cooperativa, incapacidade de retornar para a consulta de acompanhamento e improbabilidade de concluir o estudo;
- Participação em outro estudo terapêutico intervencionista na mesma época ou até 3 meses antes do início do presente estudo;
- Participante não inscrito na segurança social francesa;
- Sem consentimento informado por escrito;
- Alergia grave ao meio de contraste, não passível de pré-tratamento Critérios médicos e terapêuticos
- História de complicação visceral sintomática prévia (qualquer evento CV, pulmonar ou digestivo) nos 3 meses anteriores à inclusão;
- Indicação formal de medicação anti-hipertensiva (PA de consultório ≥140/90 mmHg em uso de celiprolol em pelo menos duas consultas separadas, confirmada por PA diurna ambulatorial ou PA domiciliar ≥ 135/85 mmHg);
- O tratamento concomitante com agentes bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona além do fármaco do estudo, por ex. IECA, BRA ou antagonista da aldosterona ou qualquer inibidor da renina, se administrado por indicação eletiva (insuficiência cardíaca, infarto renal, doença renal crônica, proteinúria, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral);
- Qualquer condição cardíaca que justifique um cuidado médico específico (ex. bloqueio auriculoventricular de segundo ou terceiro grau, arritmia potencialmente fatal ou outra arritmia descontrolada ou arritmia persistente, doença cardíaca valvular clinicamente significativa);
- Estenose significativa conhecida da artéria renal com evidência de isquemia renal (em ultrassonografia Duplex, angio-TC ou outro exame);
- Qualquer condição concomitante de risco de vida que não seja SEDv com expectativa de vida inferior a 2 anos;
- Provável alergia ou hipersensibilidade ao irbesartan, com base em alergias conhecidas a medicamentos da mesma classe ou que, na opinião do investigador, sugere um potencial aumentado para uma hipersensibilidade adversa, bem como contraindicações conhecidas ou suspeitas ao medicamento em estudo;
- Qualquer condição que, na opinião do investigador, comprometa a avaliação de eficácia ou segurança;
- Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de Gonadotrofina Coriônica Humana (hCG) positivo (>5 mIU/ml);
- Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) sem contracepção confiável.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Comparador Ativo: Irbesartana
Irbesartan: 150 ou 300 mg o.d. por 2 anos. O aumento da titulação de irbesartan de 150 mg para 300 mg o.d.
ocorre durante as primeiras 8 semanas após a randomização e será conduzido pela tolerabilidade clínica, hemodinâmica e biológica (creatinina plasmática e K).
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Irbesartan: 150 ou 300 mg o.d.
A titulação crescente de irbesartan de 150 mg para 300 mg o.d.
ocorrer durante as primeiras 8 semanas após a randomização
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Comparador de Placebo: Placebo
Placebo uma ou duas vezes por dia durante 2 anos.
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Placebo o.d. para corresponder aos comprimidos de irbesartan de 150 mg ou 300 mg
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Morbidade e mortalidade cardiovascular
Prazo: 2 anos
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Número total de quaisquer eventos cardiovasculares não fatais e fatais ou eventos relacionados a SDVv
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2 anos
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Lesões arteriais
Prazo: 2 anos
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número e gravidade das lesões arteriais detectadas por CTA
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2 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Taxa de qualquer evento cardiovascular sintomático
Prazo: 2 anos
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Morte CV; quaisquer eventos mórbidos e fatais relacionados à veDS; Qualquer evento CV não fatal; AVC não fatal
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2 anos
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Ocorrência de novas lesões arteriais assintomáticas (aneurisma, dissecção), detectadas por uma angio-TC sistemática
Prazo: 2 anos
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Dissecção/ruptura/aneurisma arterial em qualquer leito vascular
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2 anos
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Tempo até os primeiros eventos clínicos mórbidos e fatais sintomáticos
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Número de internações não planejadas para qualquer evento relacionado com vEDS
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Número total de lesões arteriais detectadas por DUS vascular
Prazo: 2 anos
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Eco duplex ultrassom feito na inclusão, 6, 12, 18 e 24 meses
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2 anos
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Número total de lesões arteriais que pioraram durante o seguimento
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Mudanças na PWV (velocidade da onda de pulso)
Prazo: 2 anos
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Tonometria de aplanação feita na visita de randomização, 6, 12, 18 e 24 meses
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2 anos
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Alterações nas propriedades das grandes artérias (diâmetro, tensão da parede, rigidez)
Prazo: 2 anos
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Ecotracking feito na visita de randomização, 6, 12, 18 e 24 meses
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2 anos
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Diminuição da PA sistólica/diastólica de escritório
Prazo: 2 anos
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Sinais vitais (PA e FC) medidos por dispositivo automático a cada visita
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2 anos
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Alteração na taxa de filtração glomerular estimada (MDRD)
Prazo: 2 anos
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eGFR avaliado em cada visita
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2 anos
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Tolerabilidade e segurança do irbesartan avaliada por hipotensão ortostática, creatinina plasmática, K+ plasmática avaliada em cada visita
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Adesão ao tratamento
Prazo: 2 anos
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Spot de urina para determinação de drogas (detecção urinária de celiprolol e irbesartan) feita na visita de randomização e 3, 12 e 24 meses
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2 anos
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Qualidade de vida
Prazo: 2 anos
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Questionários SF36 e HADS enviados aos participantes na visita de randomização, 6, 12 e 24 meses
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2 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Xavier JEUNEMAITRE, MD,PHD, AP-HP, INSERM
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Frank M, Albuisson J, Ranque B, Golmard L, Mazzella JM, Bal-Theoleyre L, Fauret AL, Mirault T, Denarie N, Mousseaux E, Boutouyrie P, Fiessinger JN, Emmerich J, Messas E, Jeunemaitre X. The type of variants at the COL3A1 gene associates with the phenotype and severity of vascular Ehlers-Danlos syndrome. Eur J Hum Genet. 2015 Dec;23(12):1657-64. doi: 10.1038/ejhg.2015.32. Epub 2015 Mar 11.
- Faugeroux J, Nematalla H, Li W, Clement M, Robidel E, Frank M, Curis E, Ait-Oufella H, Caligiuri G, Nicoletti A, Hagege A, Messas E, Bruneval P, Jeunemaitre X, Bergaya S. Angiotensin II promotes thoracic aortic dissections and ruptures in Col3a1 haploinsufficient mice. Hypertension. 2013 Jul;62(1):203-8. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.00974. Epub 2013 Apr 29.
- Ong KT, Perdu J, De Backer J, Bozec E, Collignon P, Emmerich J, Fauret AL, Fiessinger JN, Germain DP, Georgesco G, Hulot JS, De Paepe A, Plauchu H, Jeunemaitre X, Laurent S, Boutouyrie P. Effect of celiprolol on prevention of cardiovascular events in vascular Ehlers-Danlos syndrome: a prospective randomised, open, blinded-endpoints trial. Lancet. 2010 Oct 30;376(9751):1476-84. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60960-9. Epub 2010 Sep 7. Erratum In: Lancet. 2016 Aug 6;388(10044):564. Dosage error in published abstract; MEDLINE/PubMed abstract corrected; Dosage error in article text.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças cardiovasculares
- Doenças Vasculares
- Doenças de pele
- Doença
- Anomalias congénitas
- Doenças Hematológicas
- Distúrbios hemorrágicos
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças do Tecido Conjuntivo
- Distúrbios hemostáticos
- Doenças de Pele Genéticas
- Anormalidades da pele
- Aneurisma
- Doenças do colágeno
- Dissecção, Vaso Sanguíneo
- Dissecção aórtica
- Síndrome
- Síndrome de Ehlers-Danlos
- Síndrome de Ehlers-Danlos, Tipo IV
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Anti-hipertensivos
- Bloqueadores dos receptores tipo 1 da angiotensina II
- Antagonistas dos Receptores da Angiotensina
- Irbesartana
Outros números de identificação do estudo
- P140918
- 2015-001065-76 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Dados individuais dos participantes (DPI) que fundamentam os resultados reportados nas publicações após desidentificação (textos, tabelas, figuras e apêndices).
A DPI detalhada no protocolo de uma metanálise planejada poderia ser compartilhada.
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Com quem? Pesquisadores qualificados que apresentem uma proposta metodologicamente sólida. A colaboração com a equipe original será incentivada.
Para quais tipos de análises? Alcançar os objetivos da proposta aprovada. Meta-análises são encorajadas.
Por qual mecanismo os dados serão disponibilizados? O compartilhamento de dados deve ser aceito pelo patrocinador e pelo investigador principal (PI) com base no projeto científico e no envolvimento científico da equipe do PI. As propostas devem ser enviadas para xavier.jeunemaitre@aphp.fr. As equipes que desejarem obter DPI deverão se reunir com o patrocinador e a equipe de IP para apresentar a finalidade científica (e comercial), o DPI necessário, o formato de transmissão dos dados e o prazo. A viabilidade técnica e o apoio financeiro serão discutidos antes do acordo obrigatório de acesso aos dados.
O processamento de dados partilhados deve cumprir o Regulamento Geral Europeu de Proteção de Dados (RGPD).
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
- CIF
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