Fase 2-studie av studie av tesevatinib hos personer med NSCLC og hjerne- eller leptomeningeale metastaser

Kohort A

Inklusjonskriterier:

• Anamnese med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med mutasjon av epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) eller en EGFR-aktiverende mutasjon som har hatt en klinisk respons på erlotinib, afatinib eller gefitinib hos pasienten som ble innrullert
• Forekomst eller progresjon av BM mens du får førstelinjebehandling (enten erlotinib, afatinib eller gefitinib) i minst 14 dager. Pasienter kan ha mottatt osimertinib (eller andre midler som hemmer T790M EGFR-mutasjonen) som andrelinjebehandling. Hvis BM-progresjon oppstår etter osmertinib, vil pasienten være kvalifisert.
• Minst ett målbart BM etter RECIST 1.1-kriterier (≥ 10 mm i lengste diameter). Mållesjoner må ikke ha mottatt stereotaktisk strålebehandling (SRS). Hvis en forsøksperson tidligere har hatt strålebehandling med hele hjernen (WBRT), må progresjon i enhver målbar BM-lesjon ha skjedd minst 3 måneder etter slutten av WBRT. Personer med asymptomatiske hjernemetastaser kan ha blitt registrert uten forutgående strålebehandling til hjernen. Personer med minimalt symptomatiske hjernemetastaser kan ha blitt registrert uten forutgående strålebehandling til hjernen hvis de ikke trenger umiddelbar kirurgisk eller strålebehandling etter den behandlende etterforskerens mening og etter en strålebehandlings- eller nevrokirurgisk konsulents oppfatning
• Forsøkspersoner i kohort A kan ha fått asymptomatisk LM påvist ved MR. (Forsøkspersoner med symptomer eller tegn tilskrevet LM ble registrert i kohort B uansett om de har hjernemetastaser eller ikke)
• Ingen klinisk signifikant progresjon utenfor CNS ved siste EGFR-hemmerbehandling
• ECOG-score ≤ 2
• Ingen historie med annen malignitet i de 5 årene før studiestart, bortsett fra behandlet ikke-melanom hudkreft eller overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i livmorhalsen eller stadium 1 eller 2 kreft på andre steder som har blitt behandlet kirurgisk og ikke har gjentatt seg
• Tilstrekkelige organ- og benmargsfunksjoner
• Serumkalium- og magnesiumnivåer over den nedre normalgrensen
• Ingen sameksisterende medisinske problemer av tilstrekkelig alvorlighetsgrad til å begrense etterlevelsen av studien
• Villig og i stand til å signere skriftlig informert samtykke og i stand til å overholde studieprotokollen for varigheten av studien
• Kvinner i fertil alder (dvs. kvinner som har menstruasjon) må ha hatt en negativ uringraviditetstest (positive urinprøver bekreftet ved serumtest)

Ekskluderingskriterier:

• Første dag med dosering med tesevatinib mindre enn 2 uker fra siste behandling av cytotoksisk kjemoterapi, biologisk terapi eller immunterapi, og mindre enn 6 uker for nitrosourea og mitomycin C. Kirurgiske prosedyrer må være utført minst 2 uker før oppstart av studiebehandling. Pasienter må ha kommet seg etter de reversible effektene av tidligere lungekreftbehandlinger, inkludert kirurgi og strålebehandling (unntatt alopecia).
• Første dag med dosering med tesevatinib mindre enn 4 uker fra siste strålebehandling av hjernen eller ryggmargen/cauda equina
• Første dag med dosering med tesevatinib mindre enn 2 uker etter behandling med et annet undersøkelsesmiddel
• Behandling med erlotinib må ha blitt avbrutt minst 3 dager før første dose tesevatinib og behandling med afatinib eller annen tyrosinkinasehemmer må ha blitt avbrutt minst 3 dager før første dose tesevatinib
• Enhver samtidig behandling for BM annet enn den spesifiserte behandlingen i denne studien
• Å ta medisiner som er kjent for å hemme CYP3A4-isozymet i moderat eller alvorlig grad eller andre legemidler som induserer CYP3A4 (inkludert antiepileptiske midler som fenytoin). Et stabilt regime (≥ 4 uker) med antidepressiva av klassen selektive serotoninopptakshemmere (SSRI) ble tillatt (vanlige SSRI-er inkluderer escitalopramoksalat, citalopram, fluvoksamin, paroksetin, sertralin og fluoksetin)
• Inntak av legemidler assosiert med torsades de pointes eller kjent for å forlenge QTc(F)-intervallet moderat eller alvorlig
• Bevis på aktiv hjertesykdom som hjerteinfarkt innen 3 måneder før studiestart; symptomatisk koronar insuffisiens kongestiv hjertesvikt; moderat eller alvorlig lungedysfunksjon
• Anamnese med torsades de pointes, ventrikkeltakykardi eller fibrillering, patologisk sinusbradykardi (< 50 bpm), hjerteblokkering (unntatt førstegradsblokkering, som kun er PR-intervall), eller medfødt lang QT-syndrom. Personer med en historie med atriearytmier ble diskutert med den medisinske monitoren
• Hadde en aktiv infeksjonsprosess
• Kvinne som er gravid eller ammer
• Kjent kontraindikasjon for MR, slik som pacemaker, splitter eller okulært fremmedlegeme
• Markert forlengelse av QTc(F)-intervall ved screening eller baseline (QTc[F]-intervall > 470 msek) ved bruk av Fridericia-metoden for korreksjon for hjertefrekvens
• Gastrointestinal (GI) tilstand som forstyrrer legemiddelabsorpsjonen
• Ikke-malign nevrologisk sykdom som ville forstyrre evaluering av symptomer eller tegn på hjernemetastaser

Kohort B

Inklusjonskriterier:

• Anamnese med NSCLC med EGFR-mutasjon (enten ekson 19-delesjon eller L858R-mutasjon) eller, hvis tidligere behandlet, historie med en aktiverende EGFR-mutasjon som hadde en klinisk respons på erlotinib, afatinib eller gefitinib hos individet som ble registrert).
• Presentasjon med LM ved innledende presentasjon uten tidligere systemisk behandling, eller forekomst eller progresjon av LM mens du får førstelinjebehandling (enten erlotinib, afatinib eller gefitinib) i minst 14 dager. Pasienter kan ha mottatt osimertinib (eller andre midler som hemmer T790M EGFR-mutasjonen) som andrelinjebehandling. Hvis LM-progresjon skjedde etter osmertinib, var forsøkspersoner kvalifisert.
• Tilstedeværelse av minst ett CTCAE 4.03-symptom/tegn av minst grad 1 tilskrevet av etterforskeren til LM

• Diagnose av LM av:

  1. Cytologisk bevis i cerebrospinalvæske (CSF) prøve av LM på grunn av NSCLC, og/eller
  2. Funn på gadoliniumforsterket MR
• Ingen klinisk signifikant progresjon utenfor CNS ved siste EGFR-hemmerbehandling
• Samtidige hjernemetastaser og hjernemetastaser tidligere behandlet med strålebehandling var tillatt. (Forsøkspersoner med symptomer eller tegn tilskrevet LM vil bli registrert i kohort B uansett om de har hjernemetastaser eller ikke)
• ECOG-score ≤ 2
• Ingen historie med annen malignitet i løpet av de 5 årene før studiestart, bortsett fra behandlet ikke-melanom hudkreft eller overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i livmorhalsen eller stadium 1 eller 2 kreft på andre steder som har blitt behandlet kirurgisk og ikke hadde gjentatt seg
• Tilstrekkelige organ- og benmargsfunksjoner
• Serumkalium- og magnesiumnivåer over den nedre normalgrensen (LLN)
• Ingen sameksisterende medisinske problemer av tilstrekkelig alvorlighetsgrad til å begrense etterlevelsen av studien
• Villig og i stand til å signere skriftlig informert samtykke og i stand til å overholde studieprotokollen for varigheten av studien
• Kvinner i fertil alder (dvs. kvinner som har menstruasjon) må ha hatt en negativ uringraviditetstest (positive urinprøver bekreftet ved serumtest)

Ekskluderingskriterier:

• Første dag med dosering med tesevatinib mindre enn 2 uker fra siste behandling av cytotoksisk kjemoterapi, biologisk terapi eller immunterapi, og mindre enn 6 uker for nitrosourea og mitomycin C. Kirurgiske prosedyrer må være utført minst 2 uker før oppstart av studiebehandling. Pasienter må ha kommet seg etter de reversible effektene av tidligere lungekreftbehandlinger, inkludert kirurgi og strålebehandling (unntatt alopecia).
• Første dag med dosering med tesevatinib mindre enn 4 uker fra siste strålebehandling av hjernen eller ryggmargen/cauda equina
• Første dag med dosering med tesevatinib mindre enn 2 uker etter behandling med et annet undersøkelsesmiddel
• Behandling med erlotinib må ha blitt avbrutt minst 3 dager før første dose tesevatinib og behandling med afatinib eller annen tyrosinkinasehemmer må ha blitt avbrutt minst 3 dager før første dose tesevatinib
• Enhver samtidig behandling for LM annet enn den spesifiserte behandlingen i denne studien
• Å ta medisiner som er kjent for å hemme CYP3A4-isozymet i moderat eller alvorlig grad eller andre legemidler som induserer CYP3A4 (inkludert antiepileptiske midler som fenytoin). Et stabilt regime (≥ 4 uker) med antidepressiva i SSRI-klassen ble tillatt (vanlige SSRI-er inkluderer escitalopramoksalat, citalopram, fluvoksamin, paroksetin, sertralin og fluoksetin)
• Inntak av legemidler assosiert med torsades de pointes eller kjent for å forlenge QTc(F)-intervallet moderat eller alvorlig
• Bevis på aktiv hjertesykdom som hjerteinfarkt innen 3 måneder før studiestart; symptomatisk koronar insuffisiens kongestiv hjertesvikt; moderat eller alvorlig lungedysfunksjon
• Anamnese med torsades de pointes, ventrikkeltakykardi eller fibrillering, patologisk sinusbradykardi (< 50 bpm), hjerteblokkering (unntatt førstegradsblokkering, som kun er PR-intervall), eller medfødt lang QT-syndrom. Personer med en historie med atriearytmier ble diskutert med den medisinske monitoren.
• Har en aktiv infeksjonsprosess
• Kvinne som er gravid eller ammer
• Kjent kontraindikasjon for MR, slik som pacemaker, splitter eller okulært fremmedlegeme
• Markert forlengelse av QTc(F)-intervall ved screening eller baseline (QTc[F]-intervall > 470 msek) ved bruk av Fridericia-metoden for korreksjon for hjertefrekvens
• GI-tilstand som ville forstyrre legemiddelabsorpsjonen
• Ikke-malign nevrologisk sykdom som ville forstyrre evaluering av symptomer eller tegn på leptomeningeale metastaser

• Kontraindikasjoner for lumbalpunksjon:

  1. International Normalized Ratio (INR) > 1,5
  2. Blodplater < 50 × 10^9/L (Merk at blodplater må være ≥100 × 10^9/L ved screening)
  3. Terapeutisk antikoagulasjonsbehandling som ikke kan holdes i 24 timer. Lavdose lavmolekylært heparin gitt for dyp venetrombose (DVT) profylakse var tillatt.
  4. CNS-lesjoner anses å være utsatt for cerebral herniering, myelokompresjon eller conus/cauda-kompresjon

Kohort C

Inklusjonskriterier:

• NSCLC med EGFR-aktiverende mutasjon
• Ingen tidligere systemisk behandling for NSCLC. Behandling med systemiske steroider ble ikke ansett som systemisk behandling for NSCLC
• Ingen tidligere strålebehandling til CNS (hjerne eller ryggmarg)
• Minst ett målbart BM etter RECIST 1.1-kriterier (≥ 10 mm i lengste diameter) hos et individ med asymptomatiske eller minimalt symptomatiske hjernemetastaser som ikke trengte umiddelbar kirurgisk eller strålebehandling etter den behandlende etterforskerens mening og etter en strålings oppfatning terapi eller nevrokirurgisk konsulent.
• Forsøkspersoner i kohort C kan ha fått asymptomatisk LM påvist ved MR
• ECOG-score ≤ 2
• Ingen historie med annen malignitet i de 5 årene før studiestart, bortsett fra behandlet ikke-melanom hudkreft eller overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i livmorhalsen eller stadium 1 eller 2 kreft på andre steder som har blitt behandlet kirurgisk og ikke har gjentatt seg
• Tilstrekkelige organ- og benmargsfunksjoner
• Serumkalium- og magnesiumnivåer over LLN
• Ingen sameksisterende medisinske problemer av tilstrekkelig alvorlighetsgrad til å begrense etterlevelsen av studien.
• Villig og i stand til å signere skriftlig informert samtykke og i stand til å overholde studieprotokollen for varigheten av studien
• Kvinner i fertil alder (dvs. kvinner i menstruasjon) må ha hatt en negativ uringraviditetstest (positive urinprøver skal bekreftes med serumtest)

Ekskluderingskriterier:

• Kirurgiske prosedyrer utført mindre enn 2 uker før start av studiebehandling
• Enhver samtidig behandling for BM annet enn den spesifiserte behandlingen i denne studien
• Å ta medisiner som er kjent for å hemme CYP3A4-isozymet i moderat eller alvorlig grad eller andre legemidler som induserer CYP3A4 (inkludert antiepileptiske midler som fenytoin). Et stabilt regime (≥ 4 uker) med antidepressiva i SSRI-klassen ble tillatt (vanlige SSRI-er inkluderer escitalopramoksalat, citalopram, fluvoksamin, paroksetin, sertralin og fluoksetin)
• Inntak av legemidler assosiert med torsades de pointes eller kjent for å forlenge QTc(F)-intervallet moderat eller alvorlig
• Bevis på aktiv hjertesykdom som hjerteinfarkt innen 3 måneder før studiestart; symptomatisk koronar insuffisiens kongestiv hjertesvikt; moderat eller alvorlig lungedysfunksjon
• Anamnese med torsades de pointes, ventrikulær takykardi eller fibrillering, patologisk sinusbradykardi (< 50 bpm), hjerteblokkering (unntatt førstegradsblokkering, som kun er PR-intervall), eller medfødt lang QT-syndrom. Personer med en historie med atriearytmier ble diskutert med den medisinske monitoren
• En aktiv smittsom prosess
• Kvinne som er gravid eller ammer
• Kjent kontraindikasjon for MR, slik som pacemaker, splitter eller okulært fremmedlegeme
• Markert forlengelse av QTc(F)-intervall ved screening eller syklus 1 Dag 1 (QTc[F]-intervall > 470 msek) ved bruk av Fridericia-metoden for korreksjon for hjertefrekvens
• GI-tilstand som forstyrrer legemiddelabsorpsjonen
• Ikke-malign nevrologisk sykdom som ville forstyrre evaluering av symptomer eller tegn på hjernemetastaser