Étude de phase 2 sur l'étude du tésevatinib chez des sujets atteints de CPNPC et de métastases cérébrales ou leptoméningées

Cohorte A

Critère d'intégration:

• Antécédents de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avec mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou une mutation activatrice de l'EGFR qui a eu une réponse clinique à l'erlotinib, à l'afatinib ou au gefitinib chez le patient inscrit
• Apparition ou progression d'un BM lors d'un traitement de première ligne (erlotinib, afatinib ou gefitinib) pendant au moins 14 jours. Les patients peuvent avoir reçu de l'osimertinib (ou d'autres agents inhibant la mutation T790M de l'EGFR) comme traitement de deuxième ligne. Si la progression de la MB survient après l'osimertinib, le patient sera éligible.
• Au moins un BM mesurable selon les critères RECIST 1.1 (≥ 10 mm de diamètre le plus long). Les lésions cibles ne doivent pas avoir reçu de radiothérapie stéréotaxique (SRS). Si un sujet a déjà subi une radiothérapie du cerveau entier (WBRT), la progression de toute lésion BM mesurable doit s'être produite au moins 3 mois après la fin de la WBRT. Les sujets présentant des métastases cérébrales asymptomatiques peuvent avoir été recrutés sans radiothérapie cérébrale préalable. Les sujets présentant des métastases cérébrales peu symptomatiques peuvent avoir été inscrits sans radiothérapie préalable au cerveau s'ils ne nécessitent pas de chirurgie ou de radiothérapie immédiate de l'avis de l'investigateur traitant et de l'avis d'un consultant en radiothérapie ou en neurochirurgie
• Les sujets de la cohorte A peuvent avoir eu un LM asymptomatique détecté par IRM. (Les sujets présentant des symptômes ou des signes attribués au ML ont été inscrits dans la cohorte B, qu'ils aient ou non des métastases cérébrales)
• Aucune progression cliniquement significative en dehors du SNC lors du dernier traitement par inhibiteur de l'EGFR
• Score ECOG ≤ 2
• Aucun antécédent d'autre tumeur maligne au cours des 5 années précédant l'entrée à l'étude, à l'exception du cancer de la peau non mélanome traité ou du cancer superficiel de la vessie ou du carcinome in situ du col de l'utérus ou des cancers de stade 1 ou 2 d'autres sites qui ont été traités chirurgicalement et n'ont pas récidivé
• Fonctions adéquates des organes et de la moelle osseuse
• Taux sériques de potassium et de magnésium au-dessus de la limite inférieure de la normale
• Aucun problème médical coexistant d'une gravité suffisante pour limiter l'observance de l'étude
• Volonté et capable de signer un consentement éclairé écrit et capable de se conformer au protocole d'étude pendant la durée de l'étude
• Les femmes en âge de procréer (c'est-à-dire les femmes menstruées) doivent avoir eu un test de grossesse urinaire négatif (tests urinaires positifs confirmés par un test sérique)

Critère d'exclusion:

• Premier jour d'administration du tesevatinib moins de 2 semaines après le dernier traitement de chimiothérapie cytotoxique, de thérapie biologique ou d'immunothérapie, et moins de 6 semaines pour les nitrosourées et la mitomycine C. Les interventions chirurgicales doivent avoir été réalisées au moins 2 semaines avant le début de traitement de l'étude. Les sujets doivent avoir récupéré des effets réversibles des traitements antérieurs du cancer du poumon, y compris la chirurgie et la radiothérapie (à l'exclusion de l'alopécie).
• Premier jour d'administration du tesevatinib moins de 4 semaines après la dernière radiothérapie du cerveau ou de la moelle épinière/cauda equina
• Premier jour d'administration du tésévatinib à moins de 2 semaines du traitement par un autre agent expérimental
• Le traitement par erlotinib doit avoir été arrêté au moins 3 jours avant la première dose de tesevatinib et le traitement par afatinib ou un autre inhibiteur de la tyrosine kinase doit avoir été arrêté au moins 3 jours avant la première dose de tesevatinib
• Toute thérapie concomitante pour BM autre que le traitement spécifié dans cette étude
• Prendre tout médicament connu pour inhiber modérément ou sévèrement l'isoenzyme CYP3A4 ou tout médicament inducteur du CYP3A4 (y compris les agents antiépileptiques tels que la phénytoïne). Un régime stable (≥ 4 semaines) d'antidépresseurs de la classe des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) était autorisé (les ISRS courants comprennent l'oxalate d'escitalopram, le citalopram, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline et la fluoxétine)
• Prendre des médicaments associés aux torsades de pointes ou connus pour allonger modérément ou sévèrement l'intervalle QTc(F)
• Preuve d'une maladie cardiaque active telle qu'un infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant l'entrée à l'étude ; insuffisance coronarienne symptomatique insuffisance cardiaque congestive; dysfonctionnement pulmonaire modéré ou sévère
• Antécédents de torsades de pointes, de tachycardie ou de fibrillation ventriculaire, de bradycardie sinusale pathologique (< 50 bpm), de bloc cardiaque (excluant le bloc du premier degré, étant l'intervalle PR uniquement) ou de syndrome du QT long congénital. Les sujets ayant des antécédents d'arythmies auriculaires ont été discutés avec le moniteur médical
• Avait un processus infectieux actif
• Sujet féminin enceinte ou allaitante
• Contre-indication connue à l'IRM, telle qu'un stimulateur cardiaque, un éclat d'obus ou un corps étranger oculaire
• Allongement marqué de l'intervalle QTc(F) au dépistage ou à l'inclusion (intervalle QTc[F] > 470 msec) en utilisant la méthode Fridericia de correction de la fréquence cardiaque
• Affection gastro-intestinale (GI) interférant avec l'absorption des médicaments
• Maladie neurologique non maligne qui interférerait avec l'évaluation des symptômes ou des signes de métastases cérébrales

Cohorte B

Critère d'intégration:

• Antécédents de NSCLC avec mutation de l'EGFR (délétion de l'exon 19 ou mutation L858R) ou, si déjà traité, antécédents d'une mutation activatrice de l'EGFR qui a eu une réponse clinique à l'erlotinib, à l'afatinib ou au gefitinib chez le sujet inscrit).
• Présentation avec LM lors de la présentation initiale sans traitement systémique antérieur, ou apparition ou progression de LM tout en recevant un traitement de première intention (erlotinib, afatinib ou gefitinib) pendant au moins 14 jours. Les patients peuvent avoir reçu de l'osimertinib (ou d'autres agents inhibant la mutation T790M de l'EGFR) comme traitement de deuxième ligne. Si la progression de LM s'est produite après l'osimertinib, les sujets étaient éligibles.
• Présence d'au moins un symptôme/signe CTCAE 4.03 d'au moins le grade 1 attribué par l'investigateur au LM

• Diagnostic de ML par :

  1. Preuve cytologique dans un échantillon de liquide céphalo-rachidien (LCR) de LM due à un NSCLC, et/ou
  2. Résultats de l'IRM avec injection de gadolinium
• Aucune progression cliniquement significative en dehors du SNC lors du dernier traitement par inhibiteur de l'EGFR
• Les métastases cérébrales concomitantes et les métastases cérébrales précédemment traitées par radiothérapie étaient autorisées. (Les sujets présentant des symptômes ou des signes attribués au LM seront inscrits dans la cohorte B, qu'ils aient ou non des métastases cérébrales)
• Score ECOG ≤ 2
• Aucun antécédent d'autre tumeur maligne au cours des 5 années précédant l'entrée à l'étude, à l'exception du cancer de la peau non mélanome traité ou du cancer superficiel de la vessie ou du carcinome in situ du col de l'utérus ou des cancers de stade 1 ou 2 d'autres sites qui ont été traités chirurgicalement et qui n'ont pas récidivé
• Fonctions adéquates des organes et de la moelle osseuse
• Taux sériques de potassium et de magnésium au-dessus de la limite inférieure de la normale (LLN)
• Aucun problème médical coexistant d'une gravité suffisante pour limiter l'observance de l'étude
• Volonté et capable de signer un consentement éclairé écrit et capable de se conformer au protocole d'étude pendant la durée de l'étude
• Les femmes en âge de procréer (c'est-à-dire les femmes menstruées) doivent avoir eu un test de grossesse urinaire négatif (tests urinaires positifs confirmés par un test sérique)

Critère d'exclusion:

• Premier jour d'administration du tesevatinib moins de 2 semaines après le dernier traitement de chimiothérapie cytotoxique, de thérapie biologique ou d'immunothérapie, et moins de 6 semaines pour les nitrosourées et la mitomycine C. Les interventions chirurgicales doivent avoir été réalisées au moins 2 semaines avant le début de traitement de l'étude. Les sujets doivent avoir récupéré des effets réversibles des traitements antérieurs du cancer du poumon, y compris la chirurgie et la radiothérapie (à l'exclusion de l'alopécie).
• Premier jour d'administration du tesevatinib moins de 4 semaines après la dernière radiothérapie du cerveau ou de la moelle épinière/cauda equina
• Premier jour d'administration du tésévatinib à moins de 2 semaines du traitement par un autre agent expérimental
• Le traitement par erlotinib doit avoir été arrêté au moins 3 jours avant la première dose de tesevatinib et le traitement par afatinib ou un autre inhibiteur de la tyrosine kinase doit avoir été arrêté au moins 3 jours avant la première dose de tesevatinib
• Toute thérapie concomitante pour LM autre que le traitement spécifié dans cette étude
• Prendre tout médicament connu pour inhiber modérément ou sévèrement l'isoenzyme CYP3A4 ou tout médicament inducteur du CYP3A4 (y compris les agents antiépileptiques tels que la phénytoïne). Un régime stable (≥ 4 semaines) d'antidépresseurs de la classe des ISRS était autorisé (les ISRS courants comprennent l'oxalate d'escitalopram, le citalopram, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline et la fluoxétine)
• Prendre des médicaments associés aux torsades de pointes ou connus pour allonger modérément ou sévèrement l'intervalle QTc(F)
• Preuve d'une maladie cardiaque active telle qu'un infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant l'entrée à l'étude ; insuffisance coronarienne symptomatique insuffisance cardiaque congestive; dysfonctionnement pulmonaire modéré ou sévère
• Antécédents de torsades de pointes, de tachycardie ou de fibrillation ventriculaire, de bradycardie sinusale pathologique (< 50 bpm), de bloc cardiaque (excluant le bloc du premier degré, étant l'intervalle PR uniquement) ou de syndrome du QT long congénital. Les sujets ayant des antécédents d'arythmies auriculaires ont été discutés avec le moniteur médical.
• A un processus infectieux actif
• Sujet féminin enceinte ou allaitante
• Contre-indication connue à l'IRM, telle qu'un stimulateur cardiaque, un éclat d'obus ou un corps étranger oculaire
• Allongement marqué de l'intervalle QTc(F) au dépistage ou à l'inclusion (intervalle QTc[F] > 470 msec) en utilisant la méthode Fridericia de correction de la fréquence cardiaque
• Affection gastro-intestinale qui interférerait avec l'absorption des médicaments
• Maladie neurologique non maligne qui interférerait avec l'évaluation des symptômes ou des signes de métastases leptoméningées

• Contre-indications à la ponction lombaire :

  1. Rapport international normalisé (INR) > 1,5
  2. Plaquettes < 50 × 10^9/L (Notez que les plaquettes doivent être ≥100× 10^9/L lors du dépistage)
  3. Traitement thérapeutique anticoagulant qui ne peut être maintenu pendant 24 heures. L'héparine de bas poids moléculaire à faible dose administrée pour la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde (TVP) était autorisée.
  4. Lésions du SNC considérées comme à risque de hernie cérébrale, de myélocompression ou de compression du cône/cauda

Cohorte C

Critère d'intégration:

• NSCLC avec mutation activatrice de l'EGFR
• Aucun traitement systémique antérieur pour le NSCLC. Le traitement avec des stéroïdes systémiques n'a pas été considéré comme un traitement systémique pour le NSCLC
• Aucune radiothérapie préalable au SNC (cerveau ou moelle épinière)
• Au moins un BM mesurable selon les critères RECIST 1.1 (≥ 10 mm de diamètre le plus long) chez un sujet présentant des métastases cérébrales asymptomatiques ou peu symptomatiques qui n'ont pas nécessité de chirurgie ou de radiothérapie immédiate de l'avis de l'investigateur traitant et de l'avis d'une radiothérapie thérapie ou consultant en neurochirurgie.
• Les sujets de la cohorte C peuvent avoir eu un LM asymptomatique détecté par IRM
• Score ECOG ≤ 2
• Aucun antécédent d'autre tumeur maligne au cours des 5 années précédant l'entrée à l'étude, à l'exception du cancer de la peau non mélanome traité ou du cancer superficiel de la vessie ou du carcinome in situ du col de l'utérus ou des cancers de stade 1 ou 2 d'autres sites qui ont été traités chirurgicalement et n'ont pas récidivé
• Fonctions adéquates des organes et de la moelle osseuse
• Taux sériques de potassium et de magnésium au-dessus du LIN
• Aucun problème médical coexistant d'une gravité suffisante pour limiter l'observance de l'étude.
• Volonté et capable de signer un consentement éclairé écrit et capable de se conformer au protocole d'étude pendant la durée de l'étude
• Les femmes en âge de procréer (c'est-à-dire les femmes menstruées) doivent avoir eu un test de grossesse urinaire négatif (les tests urinaires positifs doivent être confirmés par un test sérique)

Critère d'exclusion:

• Procédures chirurgicales effectuées moins de 2 semaines avant le début du traitement à l'étude
• Toute thérapie concomitante pour BM autre que le traitement spécifié dans cette étude
• Prendre tout médicament connu pour inhiber modérément ou sévèrement l'isoenzyme CYP3A4 ou tout médicament inducteur du CYP3A4 (y compris les agents antiépileptiques tels que la phénytoïne). Un régime stable (≥ 4 semaines) d'antidépresseurs de la classe des ISRS était autorisé (les ISRS courants comprennent l'oxalate d'escitalopram, le citalopram, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline et la fluoxétine)
• Prendre des médicaments associés aux torsades de pointes ou connus pour allonger modérément ou sévèrement l'intervalle QTc(F)
• Preuve d'une maladie cardiaque active telle qu'un infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant l'entrée à l'étude ; insuffisance coronarienne symptomatique insuffisance cardiaque congestive; dysfonctionnement pulmonaire modéré ou sévère
• Antécédents de torsades de pointes, de tachycardie ou de fibrillation ventriculaire, de bradycardie sinusale pathologique (< 50 bpm), de bloc cardiaque (excluant le bloc du premier degré, étant l'intervalle PR uniquement) ou de syndrome du QT long congénital. Les sujets ayant des antécédents d'arythmies auriculaires ont été discutés avec le moniteur médical
• Un processus infectieux actif
• Sujet féminin enceinte ou allaitante
• Contre-indication connue à l'IRM, telle qu'un stimulateur cardiaque, un éclat d'obus ou un corps étranger oculaire
• Allongement marqué de l'intervalle QTc(F) lors du dépistage ou du Cycle 1 Jour 1 (intervalle QTc[F] > 470 msec) en utilisant la méthode Fridericia de correction de la fréquence cardiaque
• Affection gastro-intestinale interférant avec l'absorption des médicaments
• Maladie neurologique non maligne qui interférerait avec l'évaluation des symptômes ou des signes de métastases cérébrales