Studio di fase 2 sullo studio di Tesevatinib in soggetti con NSCLC e metastasi cerebrali o leptomeningee

Coorte A

Criterio di inclusione:

• Storia di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o una mutazione attivante dell'EGFR che ha avuto una risposta clinica a erlotinib, afatinib o gefitinib nel paziente in fase di arruolamento
• Insorgenza o progressione di BM durante la terapia di prima linea (erlotinib, afatinib o gefitinib) per almeno 14 giorni. I pazienti possono aver ricevuto osimertinib (o altri agenti che inibiscono la mutazione T790M EGFR) come terapia di seconda linea. Se la progressione della BM si verifica dopo osimertinib, il paziente sarà idoneo.
• Almeno un BM misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (≥ 10 mm nel diametro più lungo). Le lesioni target non devono aver ricevuto radioterapia stereotassica (SRS). Se un soggetto era stato precedentemente sottoposto a radioterapia dell'intero cervello (WBRT), la progressione in qualsiasi lesione BM misurabile deve essersi verificata almeno 3 mesi dopo la fine della WBRT. I soggetti con metastasi cerebrali asintomatiche possono essere stati arruolati senza una precedente radioterapia al cervello. I soggetti con metastasi cerebrali minimamente sintomatiche possono essere stati arruolati senza una precedente radioterapia al cervello se non richiedono un'immediata chirurgia o radioterapia secondo l'opinione dello sperimentatore curante e secondo l'opinione di un radioterapista o di un consulente neurochirurgico
• I soggetti nella coorte A potrebbero aver avuto una LM asintomatica rilevata dalla risonanza magnetica. (I soggetti con sintomi o segni attribuiti a LM sono stati arruolati nella Coorte B indipendentemente dal fatto che avessero o meno metastasi cerebrali)
• Nessuna progressione clinicamente significativa al di fuori del sistema nervoso centrale durante la più recente terapia con inibitori dell'EGFR
• Punteggio ECOG ≤ 2
• Nessuna storia di un altro tumore maligno nei 5 anni precedenti l'ingresso nello studio, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma trattato o del carcinoma superficiale della vescica o del carcinoma in situ della cervice o dei tumori di stadio 1 o 2 di altri siti che sono stati trattati chirurgicamente e non si sono ripresentati
• Adeguate funzioni degli organi e del midollo osseo
• Livelli sierici di potassio e magnesio al di sopra del limite inferiore della norma
• Nessun problema medico coesistente di gravità sufficiente a limitare l'adesione allo studio
• - Disponibilità e capacità di firmare il consenso informato scritto e in grado di rispettare il protocollo dello studio per la durata dello studio
• Le donne in età fertile (cioè donne con il ciclo mestruale) devono aver avuto un test di gravidanza sulle urine negativo (test delle urine positivi confermati dal test del siero)

Criteri di esclusione:

• Primo giorno di somministrazione di tesevatinib a meno di 2 settimane dall'ultimo trattamento di chemioterapia citotossica, terapia biologica o immunoterapia e a meno di 6 settimane per nitrosourea e mitomicina C. Le procedure chirurgiche devono essere state eseguite almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. - I soggetti devono essersi ripresi dagli effetti reversibili di precedenti trattamenti per il cancro del polmone, inclusa la chirurgia e la radioterapia (esclusa l'alopecia).
• Primo giorno di somministrazione di tesevatinib a meno di 4 settimane dall'ultima radioterapia del cervello o del midollo spinale/cauda equina
• Primo giorno di somministrazione di tesevatinib a meno di 2 settimane dal trattamento con un altro agente sperimentale
• Il trattamento con erlotinib deve essere interrotto almeno 3 giorni prima della prima dose di tesevatinib e il trattamento con afatinib o altro inibitore della tirosina chinasi deve essere interrotto almeno 3 giorni prima della prima dose di tesevatinib
• Qualsiasi terapia concomitante per BM diversa dal trattamento specificato in questo studio
• Assunzione di qualsiasi farmaco noto per inibire moderatamente o gravemente l'isoenzima CYP3A4 o qualsiasi farmaco che sia induttore del CYP3A4 (inclusi agenti antiepilettici come la fenitoina). Era consentito un regime stabile (≥ 4 settimane) di antidepressivi della classe degli inibitori selettivi dell'assorbimento della serotonina (SSRI) (gli SSRI comuni includono escitalopram ossalato, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e fluoxetina)
• Assunzione di farmaci associati a torsioni di punta o noti per prolungare moderatamente o gravemente l'intervallo QTc(F)
• Evidenza di cardiopatia attiva come infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti l'ingresso nello studio; insufficienza coronarica sintomatica insufficienza cardiaca congestizia; disfunzione polmonare moderata o grave
• Anamnesi di torsioni di punta, tachicardia o fibrillazione ventricolare, bradicardia sinusale patologica (<50 bpm), blocco cardiaco (escluso blocco di primo grado, essendo solo intervallo PR) o sindrome congenita del QT lungo. I soggetti con una storia di aritmie atriali sono stati discussi con il monitor medico
• Aveva un processo infettivo attivo
• Soggetto di sesso femminile in stato di gravidanza o in allattamento
• Controindicazione nota alla risonanza magnetica, come pacemaker cardiaco, schegge o corpo estraneo oculare
• Marcato prolungamento dell'intervallo QTc(F) allo screening o al basale (intervallo QTc[F] > 470 msec) utilizzando il metodo di correzione Fridericia per la frequenza cardiaca
• Condizione gastrointestinale (GI) che interferisce con l'assorbimento del farmaco
• Malattia neurologica non maligna che interferirebbe con la valutazione dei sintomi o segni di metastasi cerebrali

Coorte B

Criterio di inclusione:

• Storia di NSCLC con mutazione EGFR (delezione dell'esone 19 o mutazione L858R) o, se trattata in precedenza, storia di una mutazione attivante di EGFR che ha avuto una risposta clinica a erlotinib, afatinib o gefitinib nel soggetto arruolato).
• Presentazione con LM alla presentazione iniziale senza precedente trattamento sistemico, o insorgenza o progressione di LM durante la terapia di prima linea (erlotinib, afatinib o gefitinib) per almeno 14 giorni. I pazienti possono aver ricevuto osimertinib (o altri agenti che inibiscono la mutazione T790M EGFR) come terapia di seconda linea. Se la progressione del LM si verificava dopo osimertinib, i soggetti erano idonei.
• Presenza di almeno un sintomo/segno CTCAE 4.03 di almeno Grado 1 attribuito dallo sperimentatore a LM

• Diagnosi di LM da parte di:

  1. Evidenza citologica nel campione di liquido cerebrospinale (CSF) di LM dovuta a NSCLC, e/o
  2. Risultati sulla risonanza magnetica con gadolinio
• Nessuna progressione clinicamente significativa al di fuori del sistema nervoso centrale durante la più recente terapia con inibitori dell'EGFR
• Sono state consentite metastasi cerebrali concomitanti e metastasi cerebrali precedentemente trattate con radioterapia. (I soggetti con sintomi o segni attribuiti a LM saranno arruolati nella Coorte B indipendentemente dal fatto che abbiano o meno metastasi cerebrali)
• Punteggio ECOG ≤ 2
• Nessuna storia di un altro tumore maligno nei 5 anni precedenti l'ingresso nello studio, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma trattato o del carcinoma superficiale della vescica o del carcinoma in situ della cervice o dei tumori di stadio 1 o 2 di altri siti che sono stati trattati chirurgicamente e non si sono ripresentati
• Adeguate funzioni degli organi e del midollo osseo
• Livelli sierici di potassio e magnesio al di sopra del limite inferiore della norma (LLN)
• Nessun problema medico coesistente di gravità sufficiente a limitare l'adesione allo studio
• - Disponibilità e capacità di firmare il consenso informato scritto e in grado di rispettare il protocollo dello studio per la durata dello studio
• Le donne in età fertile (cioè donne con il ciclo mestruale) devono aver avuto un test di gravidanza sulle urine negativo (test delle urine positivi confermati dal test del siero)

Criteri di esclusione:

• Primo giorno di somministrazione di tesevatinib a meno di 2 settimane dall'ultimo trattamento di chemioterapia citotossica, terapia biologica o immunoterapia e a meno di 6 settimane per nitrosourea e mitomicina C. Le procedure chirurgiche devono essere state eseguite almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. - I soggetti devono essersi ripresi dagli effetti reversibili di precedenti trattamenti per il cancro del polmone, inclusa la chirurgia e la radioterapia (esclusa l'alopecia).
• Primo giorno di somministrazione di tesevatinib a meno di 4 settimane dall'ultima radioterapia del cervello o del midollo spinale/cauda equina
• Primo giorno di somministrazione di tesevatinib a meno di 2 settimane dal trattamento con un altro agente sperimentale
• Il trattamento con erlotinib deve essere interrotto almeno 3 giorni prima della prima dose di tesevatinib e il trattamento con afatinib o altro inibitore della tirosina chinasi deve essere interrotto almeno 3 giorni prima della prima dose di tesevatinib
• Qualsiasi terapia concomitante per LM diversa dal trattamento specificato in questo studio
• Assunzione di qualsiasi farmaco noto per inibire moderatamente o gravemente l'isoenzima CYP3A4 o qualsiasi farmaco che sia induttore del CYP3A4 (inclusi agenti antiepilettici come la fenitoina). Era consentito un regime stabile (≥ 4 settimane) di antidepressivi della classe SSRI (gli SSRI comuni includono escitalopram ossalato, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e fluoxetina)
• Assunzione di farmaci associati a torsioni di punta o noti per prolungare moderatamente o gravemente l'intervallo QTc(F)
• Evidenza di cardiopatia attiva come infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti l'ingresso nello studio; insufficienza coronarica sintomatica insufficienza cardiaca congestizia; disfunzione polmonare moderata o grave
• Anamnesi di torsioni di punta, tachicardia o fibrillazione ventricolare, bradicardia sinusale patologica (<50 bpm), blocco cardiaco (escluso blocco di primo grado, essendo solo intervallo PR) o sindrome congenita del QT lungo. I soggetti con una storia di aritmie atriali sono stati discussi con il monitor medico.
• Ha un processo infettivo attivo
• Soggetto di sesso femminile in stato di gravidanza o in allattamento
• Controindicazione nota alla risonanza magnetica, come pacemaker cardiaco, schegge o corpo estraneo oculare
• Marcato prolungamento dell'intervallo QTc(F) allo screening o al basale (intervallo QTc[F] > 470 msec) utilizzando il metodo di correzione Fridericia per la frequenza cardiaca
• Condizione gastrointestinale che interferirebbe con l'assorbimento del farmaco
• Malattia neurologica non maligna che interferirebbe con la valutazione dei sintomi o segni di metastasi leptomeningee

• Controindicazioni alla puntura lombare:

  1. Rapporto normalizzato internazionale (INR) > 1,5
  2. Piastrine < 50 × 10^9/L (si noti che le piastrine devono essere ≥100 × 10^9/L allo screening)
  3. Trattamento terapeutico anticoagulante che non può essere tenuto per 24 ore. Era consentita la somministrazione di eparina a basso peso molecolare a basso dosaggio per la profilassi della trombosi venosa profonda (TVP).
  4. Lesioni del SNC considerate a rischio di ernia cerebrale, mielocompressione o compressione del cono/caudale

Coorte C

Criterio di inclusione:

• NSCLC con mutazione attivante EGFR
• Nessun precedente trattamento sistemico per NSCLC. Il trattamento con steroidi sistemici non è stato considerato trattamento sistemico per NSCLC
• Nessuna precedente radioterapia al sistema nervoso centrale (cervello o midollo spinale)
• Almeno un BM misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (≥ 10 mm di diametro più lungo) in un soggetto con metastasi cerebrali asintomatiche o minimamente sintomatiche che non richiedevano un'immediata chirurgia o radioterapia secondo l'opinione dello sperimentatore curante e secondo l'opinione di un radioterapista terapia o consulente neurochirurgico.
• I soggetti nella coorte C potrebbero aver avuto una LM asintomatica rilevata dalla risonanza magnetica
• Punteggio ECOG ≤ 2
• Nessuna storia di un altro tumore maligno nei 5 anni precedenti l'ingresso nello studio, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma trattato o del carcinoma superficiale della vescica o del carcinoma in situ della cervice o dei tumori di stadio 1 o 2 di altri siti che sono stati trattati chirurgicamente e non si sono ripresentati
• Adeguate funzioni degli organi e del midollo osseo
• Livelli sierici di potassio e magnesio superiori all'LLN
• Nessun problema medico coesistente di gravità sufficiente a limitare la compliance allo studio.
• - Disponibilità e capacità di firmare il consenso informato scritto e in grado di rispettare il protocollo dello studio per la durata dello studio
• Le donne in età fertile (cioè le donne con le mestruazioni) devono aver avuto un test di gravidanza sulle urine negativo (i test delle urine positivi devono essere confermati dal test del siero)

Criteri di esclusione:

• Procedure chirurgiche eseguite meno di 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Qualsiasi terapia concomitante per BM diversa dal trattamento specificato in questo studio
• Assunzione di qualsiasi farmaco noto per inibire moderatamente o gravemente l'isoenzima CYP3A4 o qualsiasi farmaco che sia induttore del CYP3A4 (inclusi agenti antiepilettici come la fenitoina). Era consentito un regime stabile (≥ 4 settimane) di antidepressivi della classe SSRI (gli SSRI comuni includono escitalopram ossalato, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e fluoxetina)
• Assunzione di farmaci associati a torsioni di punta o noti per prolungare moderatamente o gravemente l'intervallo QTc(F)
• Evidenza di cardiopatia attiva come infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti l'ingresso nello studio; insufficienza coronarica sintomatica insufficienza cardiaca congestizia; disfunzione polmonare moderata o grave
• Anamnesi di torsioni di punta, tachicardia ventricolare o fibrillazione, bradicardia sinusale patologica (<50 bpm), blocco cardiaco (escluso blocco di primo grado, essendo solo intervallo PR) o sindrome congenita del QT lungo. I soggetti con una storia di aritmie atriali sono stati discussi con il monitor medico
• Un processo infettivo attivo
• Soggetto di sesso femminile in stato di gravidanza o in allattamento
• Controindicazione nota alla risonanza magnetica, come pacemaker cardiaco, schegge o corpo estraneo oculare
• Marcato prolungamento dell'intervallo QTc(F) allo screening o al Giorno 1 del Ciclo 1 (intervallo QTc[F] > 470 msec) utilizzando il metodo di correzione Fridericia per la frequenza cardiaca
• Condizione gastrointestinale che interferisce con l'assorbimento del farmaco
• Malattia neurologica non maligna che interferirebbe con la valutazione dei sintomi o segni di metastasi cerebrali