Estudo de Fase 2 do Estudo de Tesevatinibe em Indivíduos com NSCLC e Metástases Cerebrais ou Leptomeníngeas

Coorte A

Critério de inclusão:

• História de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) com mutação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou uma mutação ativadora do EGFR que teve uma resposta clínica ao erlotinibe, afatinibe ou gefitinibe no paciente sendo inscrito
• Ocorrência ou progressão de MB durante o tratamento de primeira linha (erlotinibe, afatinibe ou gefitinibe) por pelo menos 14 dias. Os pacientes podem ter recebido osimertinibe (ou outros agentes que inibem a mutação T790M EGFR) como terapia de segunda linha. Se ocorrer progressão da MB após osimertinibe, o paciente será elegível.
• Pelo menos um BM mensurável pelos critérios RECIST 1.1 (≥ 10 mm no maior diâmetro). As lesões-alvo não devem ter recebido radioterapia estereotáxica (SRS). Se um indivíduo teve radioterapia anterior de todo o cérebro (WBRT), a progressão em qualquer lesão mensurável da MO deve ter ocorrido pelo menos 3 meses após o final do WBRT. Indivíduos com metástases cerebrais assintomáticas podem ter sido incluídos sem radioterapia prévia no cérebro. Indivíduos com metástases cerebrais minimamente sintomáticas podem ter sido inscritos sem radioterapia prévia para o cérebro se não necessitarem de cirurgia imediata ou radioterapia na opinião do investigador do tratamento e na opinião de um consultor de radioterapia ou neurocirurgia
• Os indivíduos da Coorte A podem ter LM assintomático detectado por ressonância magnética. (Indivíduos com sintomas ou sinais atribuídos a LM foram inscritos na Coorte B, tendo ou não metástases cerebrais)
• Nenhuma progressão clinicamente significativa fora do SNC na terapia mais recente com inibidores de EGFR
• Pontuação ECOG ≤ 2
• Sem história de outra malignidade nos 5 anos anteriores à entrada no estudo, exceto câncer de pele não melanoma tratado ou câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ do colo do útero ou cânceres de estágio 1 ou 2 de outros locais que foram tratados cirurgicamente e não recorreram
• Funções adequadas dos órgãos e da medula óssea
• Níveis séricos de potássio e magnésio acima do limite inferior da normalidade
• Sem problemas médicos coexistentes de gravidade suficiente para limitar a adesão ao estudo
• Disposto e capaz de assinar o consentimento informado por escrito e capaz de cumprir o protocolo do estudo durante o estudo
• As mulheres com potencial para engravidar (ou seja, mulheres menstruadas) devem ter um teste de gravidez de urina negativo (testes de urina positivos confirmados por teste de soro)

Critério de exclusão:

• Primeiro dia de dosagem com tesevatinibe menos de 2 semanas após o último tratamento de quimioterapia citotóxica, terapia biológica ou imunoterapia e menos de 6 semanas para nitrosouréias e mitomicina C. Os procedimentos cirúrgicos devem ter sido realizados pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento estudar tratamento. Os indivíduos devem ter se recuperado dos efeitos reversíveis de tratamentos anteriores de câncer de pulmão, incluindo cirurgia e radioterapia (excluindo alopecia).
• Primeiro dia de dosagem com tesevatinibe menos de 4 semanas a partir da última radioterapia do cérebro ou medula espinhal/cauda equina
• Primeiro dia de dosagem com tesevatinibe menos de 2 semanas do tratamento com outro agente experimental
• O tratamento com erlotinib deve ter sido interrompido pelo menos 3 dias antes da primeira dose de tesevatinib e o tratamento com afatinib ou outro inibidor de tirosina quinase deve ter sido interrompido pelo menos 3 dias antes da primeira dose de tesevatinib
• Qualquer terapia concomitante para MB além do tratamento especificado neste estudo
• Tomar qualquer medicamento conhecido por inibir moderada ou severamente a isoenzima CYP3A4 ou qualquer medicamento que seja indutor do CYP3A4 (incluindo agentes antiepilépticos como a fenitoína). Um regime estável (≥ 4 semanas) de antidepressivos da classe dos inibidores seletivos da captação de serotonina (ISRS) foi permitido (ISRS comuns incluem oxalato de escitalopram, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e fluoxetina)
• Tomar qualquer medicamento associado a torsades de pointes ou conhecido por prolongar moderada ou gravemente o intervalo QTc(F)
• Evidência de doença cardíaca ativa, como infarto do miocárdio, nos 3 meses anteriores à entrada no estudo; insuficiência coronária sintomática insuficiência cardíaca congestiva; disfunção pulmonar moderada ou grave
• História de torsades de pointes, taquicardia ou fibrilação ventricular, bradicardia sinusal patológica (< 50 bpm), bloqueio cardíaco (excluindo bloqueio de primeiro grau, sendo apenas intervalo PR) ou síndrome do QT longo congênito. Indivíduos com histórico de arritmias atriais foram discutidos com o monitor médico
• Teve um processo infeccioso ativo
• Indivíduo do sexo feminino grávida ou amamentando
• Contra-indicação conhecida para ressonância magnética, como marca-passo cardíaco, estilhaços ou corpo estranho ocular
• Prolongamento acentuado do intervalo QTc(F) na triagem ou linha de base (intervalo QTc[F] > 470 mseg) usando o método Fridericia de correção da frequência cardíaca
• Condição gastrointestinal (GI) que interfere na absorção do medicamento
• Doença neurológica não maligna que interferiria na avaliação de sintomas ou sinais de metástases cerebrais

Coorte B

Critério de inclusão:

• História de NSCLC com mutação de EGFR (deleção do exon 19 ou mutação L858R) ou, se previamente tratada, história de uma mutação de ativação de EGFR que teve uma resposta clínica a erlotinibe, afatinibe ou gefitinibe no sujeito sendo inscrito).
• Apresentação com LM na apresentação inicial sem tratamento sistêmico anterior, ou ocorrência ou progressão de LM durante o tratamento de primeira linha (erlotinibe, afatinibe ou gefitinibe) por pelo menos 14 dias. Os pacientes podem ter recebido osimertinibe (ou outros agentes que inibem a mutação T790M EGFR) como terapia de segunda linha. Se a progressão de LM ocorresse após osimertinibe, os indivíduos eram elegíveis.
• Presença de pelo menos um sintoma/sinal CTCAE 4.03 de pelo menos Grau 1 atribuído pelo investigador a LM

• Diagnóstico de LM por:

  1. Evidência citológica em amostra de líquido cefalorraquidiano (LCR) de LM devido a NSCLC e/ou
  2. Achados na ressonância magnética com gadolínio
• Nenhuma progressão clinicamente significativa fora do SNC na terapia mais recente com inibidores de EGFR
• Metástases cerebrais concomitantes e metástases cerebrais previamente tratadas com radioterapia foram permitidas. (Indivíduos com sintomas ou sinais atribuídos a LM serão inscritos na Coorte B, tenham ou não metástases cerebrais)
• Pontuação ECOG ≤ 2
• Sem história de outra malignidade nos 5 anos anteriores à entrada no estudo, exceto câncer de pele não melanoma tratado ou câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ do colo do útero ou cânceres de estágio 1 ou 2 de outros locais que foram tratados cirurgicamente e não recorreram
• Funções adequadas dos órgãos e da medula óssea
• Níveis séricos de potássio e magnésio acima do limite inferior do normal (LLN)
• Sem problemas médicos coexistentes de gravidade suficiente para limitar a adesão ao estudo
• Disposto e capaz de assinar o consentimento informado por escrito e capaz de cumprir o protocolo do estudo durante o estudo
• As mulheres com potencial para engravidar (ou seja, mulheres menstruadas) devem ter um teste de gravidez de urina negativo (testes de urina positivos confirmados por teste de soro)

Critério de exclusão:

• Primeiro dia de dosagem com tesevatinibe menos de 2 semanas após o último tratamento de quimioterapia citotóxica, terapia biológica ou imunoterapia e menos de 6 semanas para nitrosouréias e mitomicina C. Os procedimentos cirúrgicos devem ter sido realizados pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento estudar tratamento. Os indivíduos devem ter se recuperado dos efeitos reversíveis de tratamentos anteriores de câncer de pulmão, incluindo cirurgia e radioterapia (excluindo alopecia).
• Primeiro dia de dosagem com tesevatinibe menos de 4 semanas a partir da última radioterapia do cérebro ou medula espinhal/cauda equina
• Primeiro dia de dosagem com tesevatinibe menos de 2 semanas do tratamento com outro agente experimental
• O tratamento com erlotinib deve ter sido interrompido pelo menos 3 dias antes da primeira dose de tesevatinib e o tratamento com afatinib ou outro inibidor de tirosina quinase deve ter sido interrompido pelo menos 3 dias antes da primeira dose de tesevatinib
• Qualquer terapia concomitante para LM diferente do tratamento especificado neste estudo
• Tomar qualquer medicamento conhecido por inibir moderada ou severamente a isoenzima CYP3A4 ou qualquer medicamento que seja indutor do CYP3A4 (incluindo agentes antiepilépticos como a fenitoína). Um regime estável (≥ 4 semanas) de antidepressivos da classe ISRS foi permitido (ISRS comuns incluem oxalato de escitalopram, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e fluoxetina)
• Tomar qualquer medicamento associado a torsades de pointes ou conhecido por prolongar moderada ou gravemente o intervalo QTc(F)
• Evidência de doença cardíaca ativa, como infarto do miocárdio, nos 3 meses anteriores à entrada no estudo; insuficiência coronária sintomática insuficiência cardíaca congestiva; disfunção pulmonar moderada ou grave
• História de torsades de pointes, taquicardia ou fibrilação ventricular, bradicardia sinusal patológica (< 50 bpm), bloqueio cardíaco (excluindo bloqueio de primeiro grau, sendo apenas intervalo PR) ou síndrome do QT longo congênito. Indivíduos com história de arritmias atriais foram discutidos com o monitor médico.
• Tem um processo infeccioso ativo
• Indivíduo do sexo feminino grávida ou amamentando
• Contra-indicação conhecida para ressonância magnética, como marca-passo cardíaco, estilhaços ou corpo estranho ocular
• Prolongamento acentuado do intervalo QTc(F) na triagem ou linha de base (intervalo QTc[F] > 470 mseg) usando o método Fridericia de correção da frequência cardíaca
• Condição GI que interferiria na absorção do medicamento
• Doença neurológica não maligna que interferiria na avaliação de sintomas ou sinais de metástases leptomeníngeas

• Contra-indicações para punção lombar:

  1. Razão Normalizada Internacional (INR) > 1,5
  2. Plaquetas < 50 × 10^9/L (Observe que as plaquetas devem ser ≥100 × 10^9/L na triagem)
  3. Tratamento anticoagulante terapêutico que não pode ser mantido por 24 horas. A dose baixa de heparina de baixo peso molecular administrada para a profilaxia da trombose venosa profunda (TVP) foi permitida.
  4. Lesões do SNC consideradas de risco para herniação cerebral, mielocompressão ou compressão do cone/cauda

Coorte C

Critério de inclusão:

• NSCLC com mutação ativadora de EGFR
• Nenhum tratamento sistêmico prévio para NSCLC. O tratamento com esteroides sistêmicos não foi considerado tratamento sistêmico para NSCLC
• Nenhuma radioterapia prévia no SNC (cérebro ou medula espinhal)
• Pelo menos uma MO mensurável pelos critérios RECIST 1.1 (≥ 10 mm no diâmetro mais longo) em um indivíduo com metástases cerebrais assintomáticas ou minimamente sintomáticas que não necessitaram de cirurgia imediata ou radioterapia na opinião do investigador responsável e na opinião de um radioterapeuta terapia ou consultor neurocirúrgico.
• Indivíduos na Coorte C podem ter LM assintomático detectado por ressonância magnética
• Pontuação ECOG ≤ 2
• Sem história de outra malignidade nos 5 anos anteriores à entrada no estudo, exceto câncer de pele não melanoma tratado ou câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ do colo do útero ou cânceres de estágio 1 ou 2 de outros locais que foram tratados cirurgicamente e não recorreram
• Funções adequadas dos órgãos e da medula óssea
• Níveis séricos de potássio e magnésio acima do LIN
• Nenhum problema médico coexistente de gravidade suficiente para limitar a adesão ao estudo.
• Disposto e capaz de assinar o consentimento informado por escrito e capaz de cumprir o protocolo do estudo durante o estudo
• Mulheres com potencial para engravidar (ou seja, mulheres menstruadas) devem ter um teste de gravidez negativo na urina (testes de urina positivos devem ser confirmados por teste de soro)

Critério de exclusão:

• Procedimentos cirúrgicos realizados menos de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Qualquer terapia concomitante para MB além do tratamento especificado neste estudo
• Tomar qualquer medicamento conhecido por inibir moderada ou severamente a isoenzima CYP3A4 ou qualquer medicamento que seja indutor do CYP3A4 (incluindo agentes antiepilépticos como a fenitoína). Um regime estável (≥ 4 semanas) de antidepressivos da classe ISRS foi permitido (ISRS comuns incluem oxalato de escitalopram, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e fluoxetina)
• Tomar qualquer medicamento associado a torsades de pointes ou conhecido por prolongar moderada ou gravemente o intervalo QTc(F)
• Evidência de doença cardíaca ativa, como infarto do miocárdio, nos 3 meses anteriores à entrada no estudo; insuficiência coronária sintomática insuficiência cardíaca congestiva; disfunção pulmonar moderada ou grave
• História de torsades de pointes, taquicardia ou fibrilação ventricular, bradicardia sinusal patológica (< 50 bpm), bloqueio cardíaco (excluindo bloqueio de primeiro grau, sendo apenas intervalo PR) ou síndrome do QT longo congênito. Indivíduos com histórico de arritmias atriais foram discutidos com o monitor médico
• Um processo infeccioso ativo
• Indivíduo do sexo feminino grávida ou amamentando
• Contra-indicação conhecida para ressonância magnética, como marca-passo cardíaco, estilhaços ou corpo estranho ocular
• Prolongamento acentuado do intervalo QTc(F) na triagem ou Ciclo 1 Dia 1 (intervalo QTc[F] > 470 mseg) usando o método Fridericia de correção para frequência cardíaca
• Condição gastrointestinal que interfere na absorção de drogas
• Doença neurológica não maligna que interferiria na avaliação de sintomas ou sinais de metástases cerebrais