Studie fáze 2 studie tesevatinibu u pacientů s NSCLC a mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami

kohorta A

Kritéria pro zařazení:

• Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) v anamnéze s mutací receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) nebo mutací aktivující EGFR, která měla klinickou odpověď na erlotinib, afatinib nebo gefitinib u zařazeného pacienta
• Výskyt nebo progrese BM během léčby první volby (buď erlotinib, afatinib nebo gefitinib) po dobu nejméně 14 dnů. Pacienti mohli dostávat osimertinib (nebo jiná činidla inhibující mutaci T790M EGFR) jako terapii druhé linie. Pokud po osimertinibu dojde k progresi BM, pacient bude způsobilý.
• Alespoň jedna měřitelná BM podle kritéria RECIST 1.1 (≥ 10 mm v nejdelším průměru). Cílové léze nesmí podstoupit stereotaktickou radioterapii (SRS). Pokud měl subjekt předchozí radioterapii celého mozku (WBRT), k progresi jakékoli měřitelné léze BM muselo dojít alespoň 3 měsíce po ukončení WBRT. Jedinci s asymptomatickými metastázami v mozku mohli být zařazeni bez předchozí radiační terapie mozku. Subjekty s minimálně symptomatickými mozkovými metastázami mohly být zařazeny bez předchozí radiační terapie do mozku, pokud nepotřebují okamžitou chirurgickou nebo radiační terapii podle názoru ošetřujícího zkoušejícího a podle názoru radiační terapie nebo neurochirurgického konzultanta
• Subjekty v kohortě A mohly mít asymptomatické LM detekované pomocí MRI. (Subjekty se symptomy nebo příznaky přisuzovanými LM byly zařazeny do kohorty B bez ohledu na to, zda mají nebo nemají mozkové metastázy)
• Žádná klinicky významná progrese mimo CNS při poslední léčbě inhibitory EGFR
• Skóre ECOG ≤ 2
• Žádná anamnéza jiného zhoubného nádoru během 5 let před vstupem do studie, s výjimkou léčeného nemelanomového karcinomu kůže nebo povrchového karcinomu močového měchýře nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo karcinomu stadia 1 nebo 2 jiných lokalizací, které byly léčeny chirurgicky a nerecidivovaly
• Přiměřené funkce orgánů a kostní dřeně
• Hladiny draslíku a hořčíku v séru nad spodní hranicí normálu
• Žádné souběžné zdravotní problémy dostatečně závažné k omezení souladu se studií
• Ochotný a schopný podepsat písemný informovaný souhlas a schopen dodržovat protokol studie po dobu trvání studie
• Ženy ve fertilním věku (tj. menstruující ženy) musí mít negativní těhotenský test z moči (pozitivní testy moči potvrzené sérovým testem)

Kritéria vyloučení:

• První den dávkování tesevatinibu méně než 2 týdny od poslední léčby cytotoxickou chemoterapií, biologickou léčbou nebo imunoterapií a méně než 6 týdnů pro nitrosomočoviny a mitomycin C. Chirurgické zákroky musí být provedeny nejméně 2 týdny před zahájením léčby studijní léčbu. Subjekty se musí zotavit z reverzibilních účinků předchozí léčby rakoviny plic, včetně chirurgického zákroku a radiační terapie (s výjimkou alopecie).
• První den podávání tesevatinibu méně než 4 týdny od poslední radioterapie mozku nebo míchy/cauda equina
• První den podávání tesevatinibu méně než 2 týdny po léčbě jinou zkoumanou látkou
• Léčba erlotinibem musí být přerušena nejméně 3 dny před první dávkou tesevatinibu a léčba afatinibem nebo jiným inhibitorem tyrosinkinázy musí být ukončena nejméně 3 dny před první dávkou tesevatinibu
• Jakákoli souběžná léčba BM jiná než léčba specifikovaná v této studii
• Užívání jakýchkoli léků, o kterých je známo, že středně nebo silně inhibují izoenzym CYP3A4, nebo jakýchkoli léků, které jsou induktory CYP3A4 (včetně antiepileptik, jako je fenytoin). Byl povolen stabilní režim (≥ 4 týdny) antidepresiv třídy selektivních inhibitorů vychytávání serotoninu (SSRI) (běžná SSRI zahrnují escitalopram oxalát, citalopram, fluvoxamin, paroxetin, sertralin a fluoxetin)
• Užívání jakýchkoli léků souvisejících s torsades de pointes nebo o kterých je známo, že středně nebo vážně prodlužují QTc(F) interval
• Důkaz aktivního srdečního onemocnění, jako je infarkt myokardu během 3 měsíců před vstupem do studie; symptomatická koronární insuficience městnavé srdeční selhání; středně těžká nebo těžká plicní dysfunkce
• Anamnéza torsades de pointes, ventrikulární tachykardie nebo fibrilace, patologická sinusová bradykardie (< 50 tepů/min), srdeční blok (kromě blokády prvního stupně, jedná se pouze o PR interval) nebo vrozený syndrom dlouhého QT. Subjekty s anamnézou síňových arytmií byly prodiskutovány s lékařským monitorem
• Měl aktivní infekční proces
• Žena je těhotná nebo kojící
• Známá kontraindikace k MRI, jako je kardiostimulátor, šrapnel nebo cizí těleso v oku
• Výrazné prodloužení intervalu QTc(F) při screeningu nebo výchozí hodnotě (interval QTc[F] > 470 ms) pomocí Fridericia metody korekce srdeční frekvence
• Gastrointestinální (GI) stav narušující absorpci léčiva
• Nezhoubné neurologické onemocnění, které by narušovalo hodnocení symptomů nebo známek mozkových metastáz

kohorta B

Kritéria pro zařazení:

• Anamnéza NSCLC s mutací EGFR (buď delece exonu 19 nebo mutace L858R) nebo, pokud byla dříve léčena, anamnéza aktivační mutace EGFR, která měla klinickou odpověď na erlotinib, afatinib nebo gefitinib u subjektu, který byl zařazen.
• Prezentace s LM při úvodní prezentaci bez předchozí systémové léčby nebo výskyt nebo progrese LM během léčby první volby (buď erlotinib, afatinib nebo gefitinib) po dobu nejméně 14 dnů. Pacienti mohli dostávat osimertinib (nebo jiná činidla inhibující mutaci T790M EGFR) jako terapii druhé linie. Pokud po osimertinibu došlo k progresi LM, subjekty byly vhodné.
• Přítomnost alespoň jednoho příznaku/znaku CTCAE 4.03 alespoň 1. stupně připisovaného zkoušejícím LM

• Diagnóza LM:

  1. Cytologický důkaz ve vzorku mozkomíšního moku (CSF) LM v důsledku NSCLC a/nebo
  2. Nálezy na MRI s gadoliniem
• Žádná klinicky významná progrese mimo CNS při poslední léčbě inhibitory EGFR
• Současné mozkové metastázy a mozkové metastázy dříve léčené radiační terapií byly povoleny. (Subjekty se symptomy nebo znaky přisuzovanými LM budou zařazeny do kohorty B bez ohledu na to, zda mají nebo nemají metastázy v mozku)
• Skóre ECOG ≤ 2
• Žádná anamnéza jiného zhoubného nádoru v průběhu 5 let před vstupem do studie, kromě léčeného nemelanomového karcinomu kůže nebo povrchového karcinomu močového měchýře nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo karcinomu stadia 1 nebo 2 jiných lokalizací, které byly léčeny chirurgicky a nerecidivovaly
• Přiměřené funkce orgánů a kostní dřeně
• Hladiny draslíku a hořčíku v séru nad dolní hranicí normálu (LLN)
• Žádné souběžné zdravotní problémy dostatečně závažné k omezení souladu se studií
• Ochotný a schopný podepsat písemný informovaný souhlas a schopen dodržovat protokol studie po dobu trvání studie
• Ženy ve fertilním věku (tj. menstruující ženy) musí mít negativní těhotenský test z moči (pozitivní testy moči potvrzené sérovým testem)

Kritéria vyloučení:

• První den dávkování tesevatinibu méně než 2 týdny od poslední léčby cytotoxickou chemoterapií, biologickou léčbou nebo imunoterapií a méně než 6 týdnů pro nitrosomočoviny a mitomycin C. Chirurgické zákroky musí být provedeny nejméně 2 týdny před zahájením léčby studijní léčbu. Subjekty se musí zotavit z reverzibilních účinků předchozí léčby rakoviny plic, včetně chirurgického zákroku a radiační terapie (s výjimkou alopecie).
• První den podávání tesevatinibu méně než 4 týdny od poslední radioterapie mozku nebo míchy/cauda equina
• První den podávání tesevatinibu méně než 2 týdny po léčbě jinou zkoumanou látkou
• Léčba erlotinibem musí být přerušena nejméně 3 dny před první dávkou tesevatinibu a léčba afatinibem nebo jiným inhibitorem tyrosinkinázy musí být ukončena nejméně 3 dny před první dávkou tesevatinibu
• Jakákoli souběžná léčba LM jiná než léčba specifikovaná v této studii
• Užívání jakýchkoli léků, o kterých je známo, že středně nebo silně inhibují izoenzym CYP3A4, nebo jakýchkoli léků, které jsou induktory CYP3A4 (včetně antiepileptik, jako je fenytoin). Byl povolen stabilní režim (≥ 4 týdny) antidepresiv třídy SSRI (běžná SSRI zahrnují escitalopram oxalát, citalopram, fluvoxamin, paroxetin, sertralin a fluoxetin)
• Užívání jakýchkoli léků souvisejících s torsades de pointes nebo o kterých je známo, že středně nebo vážně prodlužují QTc(F) interval
• Důkaz aktivního srdečního onemocnění, jako je infarkt myokardu během 3 měsíců před vstupem do studie; symptomatická koronární insuficience městnavé srdeční selhání; středně těžká nebo těžká plicní dysfunkce
• Anamnéza torsades de pointes, ventrikulární tachykardie nebo fibrilace, patologická sinusová bradykardie (< 50 tepů/min), srdeční blok (kromě blokády prvního stupně, jedná se pouze o PR interval) nebo vrozený syndrom dlouhého QT. Subjekty s anamnézou síňových arytmií byly prodiskutovány s lékařským monitorem.
• Má aktivní infekční proces
• Žena je těhotná nebo kojící
• Známá kontraindikace k MRI, jako je kardiostimulátor, šrapnel nebo cizí těleso v oku
• Výrazné prodloužení intervalu QTc(F) při screeningu nebo výchozí hodnotě (interval QTc[F] > 470 ms) pomocí Fridericia metody korekce srdeční frekvence
• GI stav, který by interferoval s absorpcí léku
• Nezhoubné neurologické onemocnění, které by narušovalo hodnocení symptomů nebo známek leptomeningeálních metastáz

• Kontraindikace lumbální punkce:

  1. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,5
  2. Počet krevních destiček < 50 × 10^9/l (všimněte si, že počet krevních destiček musí být při screeningu ≥100×10^9/l)
  3. Terapeutická antikoagulační léčba, kterou nelze držet 24 hodin. Byla povolena nízká dávka nízkomolekulárního heparinu podávaná k profylaxi hluboké žilní trombózy (DVT).
  4. Léze CNS považované za rizikové pro mozkovou herniaci, myelokompresi nebo kompresi konusu/kaudy

kohorta C

Kritéria pro zařazení:

• NSCLC s aktivační mutací EGFR
• Žádná předchozí systémová léčba NSCLC. Léčba systémovými steroidy nebyla považována za systémovou léčbu NSCLC
• Žádná předchozí radiační terapie na CNS (mozek nebo míchu)
• Alespoň jedna měřitelná BM podle kritéria RECIST 1.1 (≥ 10 mm v nejdelším průměru) u subjektu s asymptomatickými nebo minimálně symptomatickými metastázami v mozku, který podle názoru ošetřujícího zkoušejícího a podle názoru ozáření nevyžadoval okamžitou chirurgickou nebo radiační terapii terapie nebo neurochirurgický poradce.
• Subjekty v kohortě C mohly mít asymptomatické LM detekované pomocí MRI
• Skóre ECOG ≤ 2
• Žádná anamnéza jiného zhoubného nádoru během 5 let před vstupem do studie, s výjimkou léčeného nemelanomového karcinomu kůže nebo povrchového karcinomu močového měchýře nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo karcinomu stadia 1 nebo 2 jiných lokalizací, které byly léčeny chirurgicky a nerecidivovaly
• Přiměřené funkce orgánů a kostní dřeně
• Hladiny draslíku a hořčíku v séru nad LLN
• Žádné souběžné zdravotní problémy dostatečně závažné k omezení souladu se studií.
• Ochotný a schopný podepsat písemný informovaný souhlas a schopen dodržovat protokol studie po dobu trvání studie
• Ženy ve fertilním věku (tj. menstruující ženy) musí mít negativní těhotenský test z moči (pozitivní testy moči musí být potvrzeny sérovým testem)

Kritéria vyloučení:

• Chirurgické zákroky provedené méně než 2 týdny před zahájením studijní léčby
• Jakákoli souběžná léčba BM jiná než léčba specifikovaná v této studii
• Užívání jakýchkoli léků, o kterých je známo, že středně nebo silně inhibují izoenzym CYP3A4, nebo jakýchkoli léků, které jsou induktory CYP3A4 (včetně antiepileptik, jako je fenytoin). Byl povolen stabilní režim (≥ 4 týdny) antidepresiv třídy SSRI (běžná SSRI zahrnují escitalopram oxalát, citalopram, fluvoxamin, paroxetin, sertralin a fluoxetin)
• Užívání jakýchkoli léků souvisejících s torsades de pointes nebo o kterých je známo, že středně nebo vážně prodlužují QTc(F) interval
• Důkaz aktivního srdečního onemocnění, jako je infarkt myokardu během 3 měsíců před vstupem do studie; symptomatická koronární insuficience městnavé srdeční selhání; středně těžká nebo těžká plicní dysfunkce
• Anamnéza torsades de pointes, ventrikulární tachykardie nebo fibrilace, patologická sinusová bradykardie (< 50 tepů/min), srdeční blok (kromě blokády prvního stupně, jedná se pouze o PR interval) nebo vrozený syndrom dlouhého QT intervalu. Subjekty s anamnézou síňových arytmií byly prodiskutovány s lékařským monitorem
• Aktivní infekční proces
• Žena je těhotná nebo kojící
• Známá kontraindikace k MRI, jako je kardiostimulátor, šrapnel nebo cizí těleso v oku
• Výrazné prodloužení intervalu QTc(F) při screeningu nebo cyklu 1 den 1 (interval QTc[F] > 470 ms) pomocí Fridericia metody korekce srdeční frekvence
• Stav GI narušující absorpci léčiva
• Nezhoubné neurologické onemocnění, které by narušovalo hodnocení symptomů nebo známek mozkových metastáz