Fase 2 undersøgelse af undersøgelse af Tesevatinib i forsøgspersoner med NSCLC og hjerne- eller leptomeningeale metastaser

Kohorte A

Inklusionskriterier:

• Anamnese med ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) med mutation af epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) eller en EGFR-aktiverende mutation, der har haft et klinisk respons på erlotinib, afatinib eller gefitinib hos patienten, der indskrives
• Forekomst eller progression af BM under førstelinjebehandling (enten erlotinib, afatinib eller gefitinib) i mindst 14 dage. Patienter kan have modtaget osimertinib (eller andre midler, der hæmmer T790M EGFR-mutationen) som andenlinjebehandling. Hvis BM-progression opstår efter osmertinib, vil patienten være berettiget.
• Mindst én målbar BM efter RECIST 1.1-kriterier (≥ 10 mm i længste diameter). Mållæsioner må ikke have modtaget stereotaktisk strålebehandling (SRS). Hvis en forsøgsperson tidligere har haft strålebehandling af hele hjernen (WBRT), skal progression i enhver målbar BM-læsion være sket mindst 3 måneder efter afslutningen af ​​WBRT. Forsøgspersoner med asymptomatiske hjernemetastaser kan være blevet indskrevet uden forudgående strålebehandling til hjernen. Forsøgspersoner med minimalt symptomatiske hjernemetastaser kan være blevet indskrevet uden forudgående strålebehandling til hjernen, hvis de ikke har behov for øjeblikkelig kirurgisk eller strålebehandling efter den behandlende investigator og efter en strålebehandlings- eller neurokirurgisk konsulents mening
• Forsøgspersoner i kohorte A kan have haft asymptomatisk LM påvist ved MR. (Forsøgspersoner med symptomer eller tegn tilskrevet LM blev indskrevet i kohorte B, uanset om de har hjernemetastaser eller ej)
• Ingen klinisk signifikant progression uden for CNS ved seneste EGFR-hæmmerbehandling
• ECOG-score ≤ 2
• Ingen anamnese med en anden malignitet i de 5 år forud for studiestart, undtagen behandlet ikke-melanom hudkræft eller overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller fase 1 eller 2 kræftformer på andre steder, der er blevet behandlet kirurgisk og ikke er gentaget
• Tilstrækkelige organ- og knoglemarvsfunktioner
• Serum-kalium- og magnesiumniveauer over den nedre normalgrænse
• Ingen sameksisterende medicinske problemer af tilstrækkelig alvorlighed til at begrænse overholdelse af undersøgelsen
• Villig og i stand til at underskrive skriftligt informeret samtykke og i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen i hele undersøgelsens varighed
• Kvinder i den fødedygtige alder (dvs. menstruerende kvinder) skal have haft en negativ uringraviditetstest (positive urinprøver bekræftet ved serumtest)

Ekskluderingskriterier:

• Første doseringsdag med tesevatinib mindre end 2 uger efter sidste behandling af cytotoksisk kemoterapi, biologisk terapi eller immunterapi og mindre end 6 uger for nitrosoureas og mitomycin C. Kirurgiske indgreb skal være udført mindst 2 uger før starten af studiebehandling. Forsøgspersoner skal være kommet sig over de reversible virkninger af tidligere lungekræftbehandlinger, herunder kirurgi og strålebehandling (undtagen alopeci).
• Første dag med dosering med tesevatinib mindre end 4 uger efter sidste strålebehandling af hjernen eller rygmarven/cauda equina
• Første dag med dosering med tesevatinib mindre end 2 uger efter behandling med et andet forsøgsmiddel
• Behandling med erlotinib skal være afbrudt mindst 3 dage før første dosis tesevatinib, og behandling med afatinib eller anden tyrosinkinasehæmmer skal være afbrudt mindst 3 dage før første dosis tesevatinib.
• Enhver samtidig behandling for BM ud over den specificerede behandling i denne undersøgelse
• Indtagelse af medicin, der vides at hæmme CYP3A4-isozymet moderat eller alvorligt eller andre lægemidler, der er CYP3A4-inducere (inklusive anti-epileptiske midler såsom phenytoin). Et stabilt regime (≥ 4 uger) af antidepressiva af klassen selektive serotoninoptagelseshæmmere (SSRI) blev tilladt (almindelige SSRI'er inkluderer escitalopramoxalat, citalopram, fluvoxamin, paroxetin, sertralin og fluoxetin)
• Indtagelse af medicin forbundet med torsades de pointes eller kendt for at forlænge QTc(F)-intervallet moderat eller alvorligt
• Bevis på aktiv hjertesygdom såsom myokardieinfarkt inden for de 3 måneder før studiestart; symptomatisk koronar insufficiens kongestiv hjertesvigt; moderat eller svær pulmonal dysfunktion
• Anamnese med torsades de pointes, ventrikulær takykardi eller fibrillation, patologisk sinusbradykardi (< 50 bpm), hjerteblokering (eksklusive førstegradsblokering, som kun er PR-interval) eller medfødt langt QT-syndrom. Forsøgspersoner med en historie med atrielle arytmier blev diskuteret med den medicinske monitor
• Havde en aktiv infektionsproces
• Kvinde gravid eller ammende
• Kendt kontraindikation for MR, såsom pacemaker, granatsplinter eller okulært fremmedlegeme
• Markant forlængelse af QTc(F)-intervallet ved screening eller baseline (QTc[F]-interval > 470 msek) ved brug af Fridericia-metoden til korrektion af hjertefrekvens
• Gastrointestinal (GI) tilstand, der forstyrrer lægemiddelabsorptionen
• Ikke-malign neurologisk sygdom, der ville forstyrre evaluering af symptomer eller tegn på hjernemetastaser

Kohorte B

Inklusionskriterier:

• Anamnese med NSCLC med EGFR-mutation (enten exon 19-deletion eller L858R-mutation) eller, hvis tidligere behandlet, anamnese med en aktiverende EGFR-mutation, der havde et klinisk respons på erlotinib, afatinib eller gefitinib hos individet, der blev indskrevet).
• Præsentation med LM ved indledende præsentation uden forudgående systemisk behandling, eller forekomst eller progression af LM, mens du modtager førstelinjebehandling (enten erlotinib, afatinib eller gefitinib) i mindst 14 dage. Patienter kan have modtaget osimertinib (eller andre midler, der hæmmer T790M EGFR-mutationen) som andenlinjebehandling. Hvis LM-progression forekom efter osmertinib, var forsøgspersoner kvalificerede.
• Tilstedeværelse af mindst ét ​​CTCAE 4.03 symptom/tegn på mindst grad 1, som af investigator tilskrives LM

• Diagnose af LM ved:

  1. Cytologisk bevis i cerebrospinalvæske (CSF) prøve af LM på grund af NSCLC og/eller
  2. Fund på gadolinium-forstærket MR
• Ingen klinisk signifikant progression uden for CNS ved seneste EGFR-hæmmerbehandling
• Samtidige hjernemetastaser og hjernemetastaser tidligere behandlet med strålebehandling var tilladt. (Forsøgspersoner med symptomer eller tegn tilskrevet LM vil blive optaget i kohorte B, uanset om de har hjernemetastaser eller ej)
• ECOG-score ≤ 2
• Ingen anamnese med anden malignitet i de 5 år forud for studiestart, undtagen behandlet ikke-melanom hudkræft eller overfladisk blærekræft eller carcinom in situ af livmoderhalsen eller stadium 1 eller 2 kræftformer på andre steder, der er blevet behandlet kirurgisk og ikke var gentaget
• Tilstrækkelige organ- og knoglemarvsfunktioner
• Serumkalium- og magnesiumniveauer over den nedre normale grænse (LLN)
• Ingen sameksisterende medicinske problemer af tilstrækkelig alvorlighed til at begrænse overholdelse af undersøgelsen
• Villig og i stand til at underskrive skriftligt informeret samtykke og i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen i hele undersøgelsens varighed
• Kvinder i den fødedygtige alder (dvs. menstruerende kvinder) skal have haft en negativ uringraviditetstest (positive urinprøver bekræftet ved serumtest)

Ekskluderingskriterier:

• Første doseringsdag med tesevatinib mindre end 2 uger efter sidste behandling af cytotoksisk kemoterapi, biologisk terapi eller immunterapi og mindre end 6 uger for nitrosoureas og mitomycin C. Kirurgiske indgreb skal være udført mindst 2 uger før starten af studiebehandling. Forsøgspersoner skal være kommet sig over de reversible virkninger af tidligere lungekræftbehandlinger, herunder kirurgi og strålebehandling (undtagen alopeci).
• Første dag med dosering med tesevatinib mindre end 4 uger efter sidste strålebehandling af hjernen eller rygmarven/cauda equina
• Første dag med dosering med tesevatinib mindre end 2 uger efter behandling med et andet forsøgsmiddel
• Behandling med erlotinib skal være afbrudt mindst 3 dage før første dosis tesevatinib, og behandling med afatinib eller anden tyrosinkinasehæmmer skal være afbrudt mindst 3 dage før første dosis tesevatinib.
• Enhver samtidig behandling for LM ud over den specificerede behandling i denne undersøgelse
• Indtagelse af medicin, der vides at hæmme CYP3A4-isozymet moderat eller alvorligt eller andre lægemidler, der er CYP3A4-inducere (inklusive anti-epileptiske midler såsom phenytoin). Et stabilt regime (≥ 4 uger) af antidepressiva af SSRI-klassen blev tilladt (almindelige SSRI'er omfatter escitalopramoxalat, citalopram, fluvoxamin, paroxetin, sertralin og fluoxetin)
• Indtagelse af medicin forbundet med torsades de pointes eller kendt for at forlænge QTc(F)-intervallet moderat eller alvorligt
• Bevis på aktiv hjertesygdom såsom myokardieinfarkt inden for de 3 måneder før studiestart; symptomatisk koronar insufficiens kongestiv hjertesvigt; moderat eller svær pulmonal dysfunktion
• Anamnese med torsades de pointes, ventrikulær takykardi eller fibrillation, patologisk sinusbradykardi (< 50 bpm), hjerteblokering (eksklusive førstegradsblokering, som kun er PR-interval) eller medfødt langt QT-syndrom. Forsøgspersoner med en historie med atrielle arytmier blev diskuteret med den medicinske monitor.
• Har en aktiv infektionsproces
• Kvinde gravid eller ammende
• Kendt kontraindikation for MR, såsom pacemaker, granatsplinter eller okulært fremmedlegeme
• Markant forlængelse af QTc(F)-intervallet ved screening eller baseline (QTc[F]-interval > 470 msek) ved brug af Fridericia-metoden til korrektion af hjertefrekvens
• GI-tilstand, der ville forstyrre lægemiddelabsorptionen
• Ikke-malign neurologisk sygdom, der ville forstyrre evaluering af symptomer eller tegn på leptomeningeale metastaser

• Kontraindikationer til lumbalpunktur:

  1. International Normalized Ratio (INR) > 1,5
  2. Blodplader < 50 × 10^9/L (Bemærk, at blodplader skal være ≥100 × 10^9/L ved screening)
  3. Terapeutisk antikoagulerende behandling, der ikke kan holdes i 24 timer. Lavdosis lavmolekylært heparin givet til dyb venetrombose (DVT) profylakse var tilladt.
  4. CNS-læsioner anses for at være i risiko for cerebral herniation, myelokompression eller conus/cauda-kompression

Kohorte C

Inklusionskriterier:

• NSCLC med EGFR-aktiverende mutation
• Ingen forudgående systemisk behandling for NSCLC. Behandling med systemiske steroider blev ikke betragtet som systemisk behandling for NSCLC
• Ingen forudgående strålebehandling til CNS (hjerne eller rygmarv)
• Mindst et målbart BM efter RECIST 1.1-kriterier (≥ 10 mm i længste diameter) hos et forsøgsperson med asymptomatiske eller minimalt symptomatiske hjernemetastaser, som ikke krævede øjeblikkelig kirurgisk eller strålebehandling efter den behandlende investigator og efter en strålings mening terapi eller neurokirurgisk konsulent.
• Forsøgspersoner i kohorte C kan have haft asymptomatisk LM påvist ved MR
• ECOG-score ≤ 2
• Ingen anamnese med en anden malignitet i de 5 år forud for studiestart, undtagen behandlet ikke-melanom hudkræft eller overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller fase 1 eller 2 kræftformer på andre steder, der er blevet behandlet kirurgisk og ikke er gentaget
• Tilstrækkelige organ- og knoglemarvsfunktioner
• Serumkalium- og magnesiumniveauer over LLN
• Ingen sameksisterende medicinske problemer af tilstrækkelig alvorlighed til at begrænse overholdelse af undersøgelsen.
• Villig og i stand til at underskrive skriftligt informeret samtykke og i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen i hele undersøgelsens varighed
• Kvinder i den fødedygtige alder (dvs. kvinder i menstruation) skal have haft en negativ uringraviditetstest (positive urinprøver skal bekræftes ved serumtest)

Ekskluderingskriterier:

• Kirurgiske procedurer udført mindre end 2 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen
• Enhver samtidig behandling for BM ud over den specificerede behandling i denne undersøgelse
• Indtagelse af medicin, der vides at hæmme CYP3A4-isozymet moderat eller alvorligt eller andre lægemidler, der er CYP3A4-inducere (inklusive anti-epileptiske midler såsom phenytoin). Et stabilt regime (≥ 4 uger) af antidepressiva af SSRI-klassen blev tilladt (almindelige SSRI'er omfatter escitalopramoxalat, citalopram, fluvoxamin, paroxetin, sertralin og fluoxetin)
• Indtagelse af medicin forbundet med torsades de pointes eller kendt for at forlænge QTc(F)-intervallet moderat eller alvorligt
• Bevis på aktiv hjertesygdom såsom myokardieinfarkt inden for de 3 måneder før studiestart; symptomatisk koronar insufficiens kongestiv hjertesvigt; moderat eller svær pulmonal dysfunktion
• Anamnese med torsades de pointes, ventrikulær takykardi eller fibrillering, patologisk sinusbradykardi (< 50 bpm), hjerteblokering (eksklusive førstegradsblokering, som kun er PR-interval) eller medfødt lang QT-syndrom. Forsøgspersoner med en historie med atrielle arytmier blev diskuteret med den medicinske monitor
• En aktiv infektiøs proces
• Kvinde gravid eller ammende
• Kendt kontraindikation for MR, såsom pacemaker, granatsplinter eller okulært fremmedlegeme
• Markant forlængelse af QTc(F)-intervallet ved screening eller cyklus 1 Dag 1 (QTc[F]-interval > 470 msek) ved brug af Fridericia-metoden til korrektion af hjertefrekvens
• GI-tilstand, der forstyrrer lægemiddelabsorption
• Ikke-malign neurologisk sygdom, der ville forstyrre evaluering af symptomer eller tegn på hjernemetastaser